Abstract
Desde tempos imemoriais, as plantas e os seus compostos têm sido utilizados no tratamento e gestão de várias doenças. Actualmente, a maioria dos medicamentos convencionais utilizados no tratamento de doenças são directa ou indirectamente obtidos a partir de fontes vegetais. O grupo fúngico de plantas é significativo, o qual não só fornece alimento directamente ao homem, mas também tem sido fonte de fármacos importantes. Por exemplo, os antibióticos normalmente utilizados são derivados de fungos. Os fungos também têm sido utilizados na indústria alimentar, na panificação, e na produção de álcool. Para além da importância económica dos microfungos, os macrofungos têm sido utilizados directamente como alimentos, que são normalmente obtidos a partir dos seus corpos frutíferos, vulgarmente conhecidos como cogumelos. Devido à sua riqueza em proteínas, minerais e outros nutrientes, os cogumelos também têm sido associados ao reforço do sistema imunitário. Isto faz dos cogumelos uma importante fonte alimentar, especialmente para vegetarianos e indivíduos imunossuprimidos, incluindo as pessoas com VIH/SIDA. Nos medicamentos complementares e alternativos (CAMs), os cogumelos são cada vez mais aceites para o tratamento de várias doenças. Foi demonstrado que os cogumelos têm a capacidade de estimular o sistema imunitário, modular a imunidade humoral e celular, e potenciar a actividade antimutagénica e antitumorigénica, bem como rejuvenescer o sistema imunitário enfraquecido pela radioterapia e quimioterapia no tratamento do cancro. Este potencial dos cogumelos qualifica-os, portanto, como candidatos à imunomodulação e imunoterapia no tratamento do cancro e de outras doenças. No entanto, uma revisão crítica sobre o potencial imunomodulador dos cogumelos no cancro não foi suficientemente abordada. Esta revisão avança com insights sobre as actividades imunitárias dos cogumelos associadas a actividades anticancerosas.
1. Introdução
Humanidade continua a sofrer o flagelo do cancro, uma doença que está associada ao crescimento incontrolado das células. Em 2013, foi relatada como estando entre as principais causas de morte, a seguir às doenças cardiovasculares. Estima-se que a morte devida ao cancro irá aumentar para treze milhões em 2030. A luta contra o cancro intensificou-se nas últimas décadas com uma abordagem multidireccional que inclui mudanças comportamentais e dietéticas, quimioterapia, radioterapia, cirurgia, e recentemente imunoterapia. Infelizmente, estas abordagens não são isentas de efeitos secundários graves que vão desde a recorrência e enfraquecimento do sistema imunitário até à redução da qualidade de vida (QoL) dos pacientes. Isto tem sorteado cientistas, levando a esforços concertados para encontrar melhores terapias que, para além de gerirem as células cancerosas, impulsionam o sistema imunitário para combater o cancro e outras doenças. Entre estas terapias, a medicina complementar e alternativa (CAM) tem sido encarada como uma alternativa devido ao seu potencial de tratamento holístico, incluindo o aumento do sistema imunitário. Muitas CAM são derivadas de plantas, incluindo algas e cogumelos que têm sido amplamente utilizados em muitas partes do mundo, onde são considerados como modificadores da resposta biológica (BRMs) e imunoquímicos . Os cogumelos são as estruturas reprodutivas de fungos que produzem esporos. A classificação antiga colocava os fungos no reino vegetal, mas a classificação actual reconhece os fungos como um grupo independente de organismos sob o reino Mycota, basicamente devido à posse de quitina dentro das suas paredes celulares. Os cogumelos são o corpo carnoso e desportivo de frutificação de um fungo, tipicamente produzido acima do solo ou no seu substrato, principalmente pelo grupo Basidiomycota e Ascomycota. Embora nos cogumelos selvagens sejam sazonais e possam ser recolhidos e utilizados, podem ser domesticados através de esporos ou cultura de tecidos nos laboratórios. Existem mais de 14.000 espécies de cogumelos, mas apenas cerca de 3000 são comestíveis, com aproximadamente 700 a exibirem propriedades medicinais e 1% a serem venenosos. Durante muitos anos, os cogumelos têm sido associados a propriedades nutricionais e medicinais, incluindo a modulação imunitária e as propriedades antitumorais . Acredita-se que os cogumelos comestíveis, segundo a investigação, fortalecem o sistema imunitário, exercendo os seus efeitos sobre as actividades celulares, a produção secundária de compostos químicos que impulsionam o sistema imunitário e ajudam a tratar doenças e a restaurar a imunidade celular destruída pela radiação e quimioterapia, e isto está ligado principalmente a β-glucans .
Um mecanismo de protecção, frequentemente relatado, exercido pelos cogumelos contra o cancro é a capacidade de estimular a resposta do sistema imunitário, onde o beta-glucano, um polissacarídeo solúvel em água, activa células imunitárias e proteínas e macrófagos, células T, células naturais assassinas, e citocinas que atacam células tumorais . O cogumelo branco Agaricus bisporus é um exemplo de cogumelos dietéticos; além de terem antioxidantes bioactivos e substâncias anticarcinogénicas, estes compostos bioactivos também alteram a actividade enzimática da aromatase. Esta enzima está envolvida na conversão de andrógenos em intermediários estrogénicos proliferativos que estão intimamente ligados ao desenvolvimento do cancro da mama. Além disso, os constituintes não polissacáridos em espécies como Shiitake e Oyster cogumelos têm actividade biológica contra o cancro da pele murino e as células humanas do carcinoma da próstata . A actividade antitumoral e imunomoduladora dos cogumelos é exposta tanto por extractos fúngicos brutos como por compostos puros. A fracção polissacárida que é composta principalmente por β-glucanos presentes nas paredes celulares é responsável por efeitos imunomoduladores de várias maneiras, incluindo a activação da actividade fagocitária e produção de intermediários de oxigénio reactivos, mediadores inflamatórios, e produção de citocinas .
2. Cogumelos medicinais seleccionados e a sua actividade anticancerígena
Cogumelos podem ser comestíveis, medicinais, ou venenosos. Muitas espécies de cogumelos, comestíveis ou venenosos, contêm compostos bioactivos que são significativos para a saúde humana.
As paredes celulares dos cogumelos contêm dois compostos importantes, chitina e β-glucans. Destes dois, β-glucans β(1→3), β(1→4), e β(1→6) tornam os cogumelos significativos para a saúde e o tratamento de várias doenças . Para além destes compostos, existem outros componentes importantes nos cogumelos. Incluem polissacarídeos, complexos polissacarídeos-proteínas, agaritina, ergosterol, selénio, polifenóis, e terpenóides. Para além das propriedades terapêuticas associadas a estes compostos, são geralmente considerados como modificadores de resposta biológica (BRMs). Tanto as experiências in vitro como in vivo apoiam as actividades terapêuticas dos compostos de cogumelos. Estes compostos modulam o sistema imunitário para combater tumores e outras doenças. Estes incluem o aumento do sistema imunitário através da estimulação de linfócitos, células NK e macrófagos, o aumento da produção de citocinas, a inibição da proliferação de células cancerosas, a promoção da apoptose, e o bloqueio da angiogénese, além de serem citotóxicos para as células cancerosas. Estes compostos entram em contacto com as células intestinais, a linha da frente do sistema imunitário intestinal que interage com os antigénios, desempenhando assim um papel na resposta imunitária intestinal e induzindo a resposta inflamatória, se necessário. Os polissacáridos derivados de cogumelos e os complexos polissacáridos-proteínas são considerados como uma das principais fontes de agentes terapêuticos para as propriedades imunomoduladoras e antitumorais . Mais de 50 espécies de cogumelos deram origem a potenciais imuno-produtos com efeitos imunomoduladores e antitumor in vitro e in vivo e também em cancros humanos. Incluem lectinas, polissacarídeos, polissacarídeos-peptídeos, complexos polissacarídeos-proteínas como lentinan, esquizofilano, polissacarídeo K, polissacarídeo P, compostos activos correlacionados com hexose (AHCC), e fracção Maitake D. Estes compostos são derivados de Ganoderma lucidum, G. tsugae, Schizophyllum commune, Sparassis crispa, Pleurotus tubérculo-regium, P. rhinoceros, Trametes robiniophila Murill, Coriolus versicolor, Lentinus edodes, Grifola frondosa, e Flammulina velutipes, entre outros . Estes cogumelos estão associados ao tratamento de vários cancros incluindo cancro da mama, colorectal, cervical, pele, fígado, ovário, bexiga, próstata, gástrico, pele, pulmão, leucemia, e cancro do estômago (Quadro 1). Os compostos de cogumelos utilizam diferentes mecanismos para modular o sistema imunitário no tratamento do cancro. Por exemplo, extractos de água dos corpos de frutificação de Agaricus blazei Murill (AbM) induzem a produção de TNF-alfa, IL-8, e NO- ; são polissacáridos de baixo peso molecular que suprimem o crescimento tumoral e a angiogénese in vivo , e contêm agaritina e ergosterol que são capazes de induzir a apoptose nas células de leucemia e inibir a angiogénese induzida pelo tumor. Ganoderma lucidum polissacarídeos e triterpenóides são potentes inibidores do crescimento tumoral in vitro e in vivo . Além disso, os extractos de G. lucidum e G. tsugae são capazes de inibir o crescimento de células cancerosas colorrectais in vitro . Schizophyllan, da comunidade Schizophyllan, a β(1-3) e β(1-6) D-glucan, é menos eficaz contra o cancro gástrico mas aumenta a sobrevivência de pacientes com cancro da cabeça e do pescoço. No cancro do colo do útero, prolonga a sobrevivência e o tempo de recorrência para a fase II, e é mais eficaz quando injectado directamente na massa cancerígena , sugerindo um efeito directo de citotoxicidade às células tumorais. Há também um aumento notório de monócitos e granulócitos no sangue e baço, levando à produção de IL- 6 e IL- 8 após a utilização de cogumelo couve-flor (Sparassis crispa), sugerindo que tem propriedades imunomoduladoras . Outros cogumelos como P. tuber-regium e P. rinoceronte polissacarídeos têm efeitos antitumorais, onde são capazes de induzir a expressão e proliferação de células NK, macrófagos e células T helper em ratos e Trametes robiniophila Murrill (Huaier), um fungo officinal na China, tem sido aplicado em MTC há aproximadamente 1600 anos e os seus proteoglicanos apresentam apoptose, antiangiogénese, reversão da resistência aos medicamentos, antimetástase, e activação imunitária do sistema. O quadro 1 destaca cogumelos seleccionados estudados em vários cancros.
| Nome comum | Compound/extract | ||
| Agaricus bisporus | Breast, colorectal | ||
| Breast, colorectal, e skin | Krestin, PSK, PSP | ||
| Lentinus edodes | Cervical/ovarian, gastric, e pele | Lentinan | |
| Bexiga e peito | Maitake | Grifolan, Maitake fracção D | |
| Agaricus blazei | Leucemia, hematologia, estômago e pulmão | Brasileira | Polissacarídeos de Agaricus |
| P. tuber-regium | |||
| Flammulina velutipes | Skin | Inverno | Flammulin |
3. Mecanismo de Modulação do Sistema Imunitário por Compostos de Cogumelos Anticancerígenos
Os compostos de cogumelos são conhecidos por combater os cancros através da modulação tanto de sistemas imunitários inatos (não específicos) como adaptativos (específicos). A resposta de um sistema imunitário após invasão por antigénios depende fortemente da interacção entre receptores de reconhecimento de padrões do hospedeiro (PRRs) e padrões moleculares associados ao patogéneo (PAMPs). Os PRRs iniciam a imunidade inata através do reconhecimento de patogénicos, enquanto que os receptores de toll-like (TLRs) iniciam vias de sinalização que coordenam a imunidade inata e activam a imunidade adaptativa contra vários patogénicos . As paredes celulares do cogumelo têm compostos, especialmente β-glucans, que se pensa serem um PAMP importante envolvido no início de uma resposta imunológica. Os receptores de β-glucans, Dectin-1, são expressos em células dendríticas, macrófagos, neutrófilos, e monócitos . A ligação de Dectin-1 e β-glucans leva à transdução de sinal que, por sua vez, activa células T, kinases proteicas activadas por mitógeno (MAPK), e o factor nuclear kappa B (NF-kB), resultando na produção de citocinas . Mais ainda, os compostos de cogumelos são reconhecidos pelo PRR, através da utilização da Dectina-1, receptor tipo toll-like 2 (TLR-2), e o receptor complementar 3 (CR3). PAMP liga-se ao TLR2 iniciando a imunidade adaptativa e PAMP-PRR em monócitos, células dendríticas, granulócitos, e células NK do sistema imunitário inato levando à activação de células imunitárias, produção de citocinas, e expressão de moléculas de adesão , como ilustrado na Figura 1.
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Além disso, os glucanos, que são compostos farmacologicamente importantes de cogumelos, são resistentes ao ácido e, portanto, são capazes de passar através do estômago para o duodeno, onde interagem com os receptores, activando-os para produzir lisozima, radicais oxigenados reactivos, e óxidos de azoto. Estes, por sua vez, estimulam a produção de citocinas que activam fagócitos e leucócitos, levando à imunidade local ou sistémica .
A eficiência dos beta-glucanos para activar leucócitos depende não só da sua conformação mas também da solubilidade na água, do peso molecular, e do grau de substituição e ramificação. A sua actividade farmacológica pode ser ligada à interacção com receptores específicos β-glucopiranose em leucócitos. Esta interacção activa os leucócitos, que por sua vez estimulam a fagocitose, a citotoxicidade, e a produção de citocinas por leucócitos .
4. Efeitos dos Compostos de Cogumelos na Produção de Citocinas
Os compostos de Cogumelos exercem as suas propriedades imunomoduladoras através de uma variedade de mecanismos moleculares. Alguns genes upregulados que levam à produção de citoquinas anti-inflamatórias e anticancerígenas. Estudos com compostos de cogumelos mostraram que vários genes e citoquinas são afectados de forma diversa após tratamentos in vitro e in vivo. As citocinas são os mensageiros do sistema imunitário e são proteínas ou glicoproteínas, secretadas por células imunitárias, para regular o sistema imunitário inato e adaptativo. Após uma absorção oral de cogumelos/compostos de cogumelos, são activados factores imunitários intestinais, ou seja, células dendríticas e macrófagos que secretam citocinas que iniciam a imunidade local ou sistémica. As células epiteliais intestinais são também estimuladas a secretar IL-7, uma importante citocina na imunoterapia do cancro .
Incubação de células promonocitárias de THP-1 com extracto de Agaricus blazei Murill upregula muitos genes que estão associados a quimiocinas anticancerosas, levando à secreção de várias citocinas como a subunidade IL-23α na família IL-12, IL-1β, proteína-1 quimiotrativa monocitária (MCP-1), factor estimulante da colónia de granulócitos (G-CSF) e factor alfa de necrose tumoral (TNF-α) . Além disso, Volman et al. mostraram que os corpos de frutos Agaricus bisporus, as cápsulas e os estipes aumentam a produção de TNF-α por macrófagos derivados da medula óssea (BMM).
Ganoderma lucidum, por outro lado, é erva tónica promotora de longevidade e as actividades biológicas, especialmente as propriedades antitumorais e imunomoduladoras, incluem a estimulação das células T e a resposta inflamatória por expressão e produção de quimiocinas incluindo IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α, e interferon-gamma (IFN-γ) . A Grifolan da Grifola frondosa promove actividades de macrófagos aumentando a produção de IL-1, IL-6 e IL-8, acabando por activar e aumentar o número de leucócitos . Outros compostos de cogumelos como o peptídeo polissacarídeo (PSP), polissacarídeo (PSK) e lentinan provocam a secreção in vitro de citocinas variadas, nomeadamente, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, TNF, e interferões .
Além disso, Bittencourt et al. demonstraram que α-glucan de Pseudallescheria boydii estimula a secreção in vitro de TNF-α e IL-12. O aumento da secreção de IL-12 indica uma polarização de células T ingénuas em T helper (Th) tipo 1 respostas enviesadas que são importantes na luta contra as células cancerígenas . O extracto de Sparassis crispa estimula os esplenócitos a secretar citocinas em ratos e isto é desencadeado pelo factor de estimulação da colónia de macrófagos granulocitários (GM-CSF) e Dectin-1, que é o receptor β-glucan .
5. Efeito dos Compostos de Cogumelo nas Células Imunes
Compostos de Cogumelo injectados directamente nas células tumorais ou tomados oralmente activam as células imunitárias para iniciar uma citotoxicidade celular mediada ou directa nas células tumorais após serem reconhecidos pelos receptores de reconhecimento de patogénicos. Compostos como a lentinana aumentam a produção de linfócitos T citotóxicos e macrófagos e também induzem respostas imunitárias não-específicas. Os extractos de Pleurotus tuber-regium e P. rhinoceros conferem efeitos antitumor, promovendo a maturação de linfócitos e células NK e aumentando a proliferação de macrófagos, células T helper, e relação CD4/CD8 e população, o que é acompanhado por um aumento de peso e tamanho do baço, e este aumento é atribuído ao maior número de monócitos e granulócitos entre outras células imunitárias . Por conseguinte, o consumo de compostos de cogumelos inicia a imunidade inata e adaptativa através do reforço da vigilância imunológica contra o cancro, envolvendo monócitos, macrófagos, células NK e células B, citoquinas antitumor relacionadas com a secreção de CTLs e activação de órgãos imunitários, eliminando os cancros e reforçando o sistema imunitário enfraquecido. Estas acções por compostos de cogumelos levam à apoptose de células cancerosas, à paragem do ciclo celular e à prevenção da angiogénese e metástase.
6. Inibição da Proliferação e Detenção do Ciclo Celular por Compostos de Cogumelos
Vários cancros, incluindo cancros hematológicos em ratos e leucemia em humanos, entre outros tumores são inibidos pelos cogumelos . O seu mecanismo de acção é variado e acredita-se que inclui indução de apoptose e upregulação de genes indutores de apoptose, bem como paragem da divisão celular in vitro e in vivo .
Os compostos de cogumelos injectados na massa tumoral levam à apoptose das células em diferentes fases do ciclo celular para conter a proliferação de células tumorais. Por exemplo, a lentinana e as lectinas de Shiitake são directamente citotóxicas e citostáticas para as células de cancro da mama MCF-7. Mostram também efeito anti-inflamatório, reduzindo os níveis de factores neoangiogénicos e granulocitários quimiotóxicos IL-8 e aumentam a infiltração de células T citotóxicas, reduzindo a formação intratumoral de espécies reactivas de oxigénio e nitrogénio e melhorando o equilíbrio Th1/Th2 distorcido em cancros tardios . Esta capacidade de infiltração dos fagócitos torna-os importantes na eliminação de tumores avançados por fagocitose e secreção de citocinas para actividades antitumorais directas ou indirectas e citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos (ADCC) . A supressão da motilidade celular e o bloqueio da vasculatura no microambiente tumoral é um bom indicador da inibição da metástase e da proliferação do cancro. O ganoderma lucidum tem o potencial de suprimir a motilidade celular, inibindo a proliferação celular, induzindo a apoptose, e suprimindo a angiogénese das células humanas altamente invasivas do cancro da mama e da próstata. A PSK, por outro lado, quando injectada directamente nos tumores do estômago humano antes da cirurgia, é rapidamente absorvida pelas células dendríticas nos tumores e em torno deles, melhorando a sobrevivência e a QoL dos doentes com cancro do estômago. Assim, a PSK tem um efeito citotóxico directo sobre as células cancerígenas. Segundo Hsu et al. , extractos de metanol de G. lucidum e G. tsugae inibem o crescimento de células cancerosas colorrectais dentro de 72 horas através da desregulação da ciclina A e B1 e da upregulação das p21 e p27, travando assim o ciclo celular em G2/M, sendo assim capazes de suprimir o crescimento tumoral, induzir a morte celular, e inibir a proliferação celular em células cancerosas colorrectais humanas in vivo. Volman et al. confirmaram que existe uma modulação da resposta imunitária dos enterócitos, em que extractos de cogumelos diminuem a transplantação de NF-kB em células Caco-2, com A. blazei Murill e Coprinus comatus a ter a diminuição pronunciada da transplantação de NF-kB, o que pode fazer com que as células tumorais parem de proliferar, morram, ou se tornem sensíveis à acção de agentes antitumorais. Além disso, L. edodes extractos de água do corpo da fruta apresentam efeitos inibidores sobre a proliferação de células MCF-7 e síntese de ADN, indicando que o efeito citostático deste extracto de cogumelo é muito potente no ciclo celular das células cancerosas . As células de MCF-7 tratadas com extracto de Huaier (Trametes robiniophila) mostram uma paragem G0/G1 que leva a danos celulares e apoptose e extractos de água quente de Coprinellus sp.., C. comatus, e Flammulina velutipes também mostraram inibição da proliferação celular de células MCF-7, MDA-MB-231, e BT-20 .
p>Suffice it to say, researches have provado que os compostos de cogumelos apresentam potencial anticancerígeno in vitro, in vivo, e estudos clínicos como resumido no Quadro 2. Portanto, a investigação crítica sobre os compostos de cogumelos anticancerígenos é importante na procura de novas descobertas de medicamentos.
| Referência | ||
| >>/td> | ||
| Inibir o crescimento de células cancerígenas, baixar a regulação das ciclinas A e B e upregular p21 e p27, ciclo de células de paragem | ||
| Activar macrófagos, estimular a produção de IL-1, IL-6, e IL-8, estimulam leucócitos | In vitro | |
| Sparassis crispa | Sistema imunitário de combate, melhorar a síntese de IL-8, activar leucócitos | |
| Stimular a proliferação de células NK, macrófagos, e células T | In vitro | |
| Estimular a proliferação de células NK, macrófagos, e células T | ||
| Trametes robiniophila | Apoptose, antiangiogénese, antimetástase, inversão da resistência aos medicamentos, activação do sistema imunitário | |
| In vitro | ||
| Coriolus versicolor | Invoque a secreção de citocinas IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, TNF-α, e TNF | In vivo |
| Coprinellus sp. | Inibir a proliferação de células cancerosas | In vitro |
| Lentinula edodes | Stimular a secreção de IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, TNF-α, e TNF, citotóxico e citostático para células cancerosas da mama, inibem a proliferação de células cancerosas, inibir a síntese de ADN | |
| Inibir a proliferação de células cancerígenas | In vitro | |
7. Conclusão e Perspectiva Futura
Compostos bioactivos de cogumelos mostraram activar ou modular o sistema imunitário, inibindo assim a metástase e o crescimento das células cancerígenas. Estes compostos funcionam afectando a maturação, diferenciação, e proliferação de células imunitárias. Os principais compostos de importância imunitária e cancerígena visam o sistema intestinal, especialmente os intestinos como o seu local de contacto e acção primária, afectando assim a imunidade intestinal e, em última análise, a imunidade sistémica. Estes compostos são PAMP e actuam por interacção com receptores em leucócitos, upregulam genes associados à imunidade, aumentam a produção de linfócitos T e citocinas, activam a actividade de macrófagos e citocinas, induzem apoptose, afectam o ciclo celular e aumentam a infiltração de células T citotóxicas em tumores. Estudos críticos sobre o mecanismo de acção e o desenvolvimento de agentes anticancerígenos a partir de cogumelos são muito importantes para reduzir a carga do cancro e melhorar a qualidade de vida dos doentes com cancro.
Por conseguinte, a investigação, que visa a modulação do sistema imunitário para combater o cancro, especialmente a partir de compostos de cogumelos, é importante. A perspectiva futura deve, portanto, ser orientada para descobrir os mecanismos moleculares dos diferentes compostos de cogumelos na imunoterapia do cancro e encorajar o consumo de cogumelos e outros materiais vegetais naturais devido ao seu tratamento holístico. Devem ser realizados mais estudos sobre a conservação da biodiversidade dos cogumelos, e devem ser feitas análises críticas para avaliar e comparar a importância farmacológica e os cogumelos de diferentes regiões.
Conflitos de Interesses
O autor declara que não existem conflitos de interesses relativamente à publicação deste artigo.
Acredcimentos
O autor agradece à Universidade Egerton por conceder a oportunidade de trabalhar e tempo para publicar. Ele também estende o seu apreço ao Professor YuHong Bian da Universidade de Medicina Tradicional Chinesa de Tianjin, China, pela sua mentoria.