Seretse Khama nasceu a 1 de Julho de 1921 em Serowe, Bechuanaland (agora Botswana). O seu avô era Kgosi (Rei) Khama III, conhecido como Khama o Bom, o governante do povo Bangwato. Sob o seu domínio e com a sua aprovação, Bechuanaland tinha sido colocado sob protecção britânica no século XIX. O nome de Seretse significa “o barro que liga”, e referia-se à reconciliação após uma fenda entre o seu pai e o seu avô. Em 1925 Seretse Khama sucedeu ao seu pai ao trono, mas o seu tio Tshekedi Khama tornou-se o novo regente e tutor de Kgosi de quatro anos.
Seretse foi enviado para a África do Sul para a sua educação, e em 1944 formou-se com um bacharelato do Fort Hare University College. Partiu então para prosseguir os seus estudos de direito em Inglaterra, primeiro no Balliol College, Oxford, depois no Inner Temple, Londres. Em 1947 conheceu Ruth Williams, a filha de um oficial reformado do exército. Eles casaram-se em Setembro de 1948. O tio de Seretse Tshekedi ordenou-lhe que voltasse para casa para que pudesse repreendê-lo pelo seu casamento com uma mulher branca. Ele queria que Seretse se divorciasse, mas Seretse conseguiu ganhar o favor do povo. Ele foi reconhecido como Kgosi, e Ruth como sua esposa.
A África do Sul não estava preparado para aceitar isto numa área tão estrategicamente colocada entre eles e a Rodésia, e negociou com a Grã-Bretanha para não permitir que a chefia de Seretse. Consequentemente, ele foi exilado para Inglaterra em 1951. Mas cinco anos mais tarde, um novo ministro da Commonwealth decidiu distanciar a Grã-Bretanha das políticas racistas da África do Sul, e Seretse e Ruth foram autorizados a regressar a Bechuanaland, mas apenas como cidadãos normais. Aqui ele tentou a sua mão na criação de gado e na política local, mas muitos viram-no como estando fora de contacto com os assuntos correntes. A sua saúde, que já o tinha incomodado quando criança, estava a piorar e em 1960 foi-lhe diagnosticada diabetes. Este revés não o impediu, no entanto, de fazer um regresso político: pouco depois tornou-se o líder do Partido Democrático de Bechuanaland (BDP), que atraiu grande apoio tanto dos círculos progressistas como conservadores. Em 1965, o BDP ganhou as eleições, e Seretse Khama tornou-se Primeiro-Ministro. No ano seguinte, Bechuanaland conquistou a sua independência da Grã-Bretanha. O nome da nova república foi alterado para Botswana, e Seretse Khama tornou-se o seu primeiro Presidente.
O país herdado pelo Presidente Khama estava cheio de problemas. Na altura, era provavelmente o país mais pobre de África, muito endividado com a Grã-Bretanha e rodeado de Estados governados por brancos. Mas Khama recusou-se a submeter-se ao seu controlo, e sob o seu domínio a economia, administração e relações com outros estados negros africanos foram reparadas e desenvolvidas. Durante o seu mandato como Presidente do Botswana teve a economia com o crescimento mais rápido do mundo. Foi um período de muitos conflitos civis em África, mas o Botswana permaneceu livre da guerra e da corrupção.
Nos seus últimos anos, desempenhou um papel importante na política da África Austral quando negociou o futuro do Zimbabué e da África Sudoeste/Namíbia e desenvolveu uma visão de um pós-colonialismo e pós-apartheid na África Austral, visto ser uma parte fundamental no desenvolvimento da Comunidade de Desenvolvimento da África Austral que desde então foi fundada.
A saúde de Khama continuou a incomodá-lo. Recebeu tratamento médico frequente e intensivo, e a 13 de Julho de 1980 morreu em Gabarone, Botswana. Antes da sua morte, porém, viu a independência do Zimbabué e o lançamento da Conferência de Coordenação para o Desenvolvimento da África Austral (SADCC), em Abril de 1980. 1 de Julho (a sua data de nascimento) é celebrado como um feriado público no Botswana, Dia de Sir Seretse Khama.
Below é a visão de Seretse Khama sobre a história, citada de um discurso na Universidade do Botswana, Lesoto e Suazilândia em 1970:
“de uma forma muito positiva, para nos desprezarmos a nós próprios e aos nossos modos de vida. Fomos levados a acreditar que não tínhamos passado para falar, nenhuma história para nos gabarmos. O passado, no que nos dizia respeito, era apenas um vazio e nada mais. Só o presente importava e tínhamos muito pouco controlo sobre ele. Parecia que estávamos num período definido de tutela estrangeira, sem qualquer esperança de voltarmos a ser os nossos próprios mestres. O resultado final de tudo isto foi que a nossa auto-estima e a nossa auto-confiança foram gravemente minadas.
A nossa intenção agora deveria ser a de tentar recuperar o que pudéssemos do nosso passado. Deveríamos escrever os nossos próprios livros de história para provar que tínhamos um passado, e que era um passado que valia a pena escrever e aprender sobre ele como qualquer outro. Devemos fazer isto pela simples razão de que uma nação sem passado é uma nação perdida, e um povo sem passado é um povo sem alma”.