FARMACOLOGIA CLÍNICA
PRIMACOR é um inotropo e vasodilatador positivo, com pouca actividade cronotrópica diferente em estrutura e modo de acção dos glicosídeos digitais ou das catecolaminas.
PRIMACOR, em concentrações relevantes de inotrópicos e vasorelaxantes, é um inibidor selectivo do pico III cAMP fosfodiesterase isozyme no músculo cardíaco e vascular. Esta acção inibitória é consistente com aumentos mediados de cAMP em cálcio ionizado intracelular e força contrátil no músculo cardíaco, bem como com fosforilação e relaxamento da proteína contrátil dependente de cAMP no músculo vascular. Evidências experimentais adicionais também indicam que PRIMACOR não é um agonista beta-adrenérgico nem inibe a actividade da adenosina trifosfátase sódio-potássio como o digitalis glicosídeos.
Estudos clínicos em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva mostraram que PRIMACOR produz aumentos na taxa máxima de aumento da pressão ventricular esquerda relacionados com a dose e a concentração plasmática de fármacos. Estudos em sujeitos normais mostraram que PRIMACOR produz aumentos na inclinação da relação pressão-dimensão ventricular esquerda, indicando um efeito inotrópico directo do fármaco. PRIMACOR também produz aumentos no fluxo sanguíneo do antebraço relacionados com a dose e a concentração plasmática em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, indicando uma actividade vasodilatadora arterial directa do fármaco.
Cujos efeitos inotrópicos e vasodilatadores têm sido observados na gama terapêutica das concentrações de plasma milrinone de 100 ng/mL a 300 ng/mL.
Além de aumentar a contractilidade miocárdica, PRIMACOR melhora a função diastólica como evidenciado por melhorias no relaxamento diastólico do ventrículo esquerdo.
A administração aguda de milrinona intravenosa também foi avaliada em ensaios clínicos em mais de 1600 pacientes, com insuficiência cardíaca crónica, insuficiência cardíaca associada à cirurgia cardíaca, e insuficiência cardíaca associada ao enfarte do miocárdio. O número total de mortes, em terapia ou pouco tempo depois (24 horas) foi de 15, menos de 0,9%, poucas das quais se pensou estarem relacionadas com drogas.
Farmacocinética
Injeções intravenosas seguidas de 12.5 mcg/kg a 125 mcg/kg para pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, PRIMACOR tinha um volume de distribuição de 0,38 litros/kg, uma semi-vida média de eliminação terminal de 2,3 horas, e uma apuramento de 0,13 litros/kg/hora. Após infusões intravenosas de 0,20 mcg/kg/min a 0,70 mcg/kg/min a pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, o medicamento teve um volume de distribuição de cerca de 0,45 litros/kg, uma semi-vida média de eliminação terminal de 2,4 horas, e uma depuração de 0,14 litros/kg/h. Estes parâmetros farmacocinéticos não eram dose-dependentes, e a área sob a curva concentração plasmática versus tempo após as injecções era significativamente dose-dependente.
PRIMACOR foi demonstrado (por diálise de equilíbrio) estar aproximadamente 70% ligado à proteína plasmática humana.
A via primária de excreção de PRIMACOR no homem é através da urina. As principais excreções urinárias de PRIMACOR administradas oralmente no homem são a milrinona (83%) e o seu metabolito de 0-glucuronida (12%). A eliminação em sujeitos normais através da urina é rápida, com aproximadamente 60% recuperados nas primeiras duas horas após a dosagem e aproximadamente 90% recuperados nas primeiras oito horas após a dosagem. A depuração renal média de PRIMACOR é aproximadamente 0,3 litros/minuto, indicativo de secreção activa.
Farmacodinâmica
Em doentes com insuficiência cardíaca devido à função miocárdica deprimida, PRIMACOR produziu um aumento rápido da dose e da concentração plasmática relacionado com o aumento do débito cardíaco e diminuição da pressão da cunha capilar pulmonar e da resistência vascular, que foram acompanhados por aumentos ligeiros a moderados da frequência cardíaca. Além disso, não há aumento do efeito no consumo de oxigénio do miocárdio. Em estudos não controlados, a melhoria hemodinâmica durante a terapia intravenosa com PRIMACOR foi acompanhada por uma melhoria sintomática clínica, mas a capacidade da PRIMACOR de aliviar os sintomas não foi avaliada em ensaios clínicos controlados. A grande maioria dos pacientes experimenta melhorias na função hemodinâmica dentro de 5 a 15 minutos após o início da terapia.
Em estudos em doentes com insuficiência cardíaca congestiva, PRIMACOR quando administrado como uma injecção de carga seguida de uma infusão de manutenção produziu aumentos médios iniciais significativos no índice cardíaco de 25 por cento, 38 por cento, e 42 por cento em regimes de dose de 37,5 mcg/kg/0,375 mcg/kg/min, 50 mcg/kg/0,50 mcg/kg/min, e 75 mcg/kg/0,75 mcg/kg/min, respectivamente. Na mesma gama de injecções de carga e infusões de manutenção, a pressão da cunha capilar pulmonar diminuiu significativamente em 20%, 23%, e 36%, respectivamente, enquanto a resistência vascular sistémica diminuiu significativamente em 17%, 21%, e 37%. A pressão arterial média caiu até 5% nos dois regimes de dose mais baixa, mas 17% na dose mais alta. Os pacientes avaliados durante 48 horas mantiveram melhorias na função hemodinâmica, sem evidência de diminuição da resposta (taquifilaxia). Um número menor de pacientes recebeu infusões de PRIMACOR por períodos até 72 horas sem evidência de taquifilaxia.
A duração da terapia deve depender da resposta do paciente.
PRIMACOR tem um efeito inotrópico favorável em pacientes totalmente digitalizados sem causar sinais de toxicidade glicosídica. Teoricamente, em casos de flutter/fibrilação atrial, é possível que a PRIMACOR possa aumentar a taxa de resposta ventricular devido ao seu ligeiro aumento da condução do nódulo AV. Nestes casos, a digitalis deve ser considerada antes da instituição da terapia com PRIMACOR.
p> Tem sido observado um melhoramento da função ventricular esquerda em pacientes com doença cardíaca isquémica. A melhoria ocorreu sem induzir sintomas ou sinais electrocardiográficos de isquemia miocárdica.
As concentrações estáveis de milrinone plasmático após aproximadamente 6 a 12 horas de infusão de manutenção inalterada de 0,50 mcg/kg/min são aproximadamente 200 ng/mL. Os efeitos quase máximos favoráveis da PRIMACOR no débito cardíaco e na pressão da cunha capilar pulmonar são observados nas concentrações de plasma milrinone na gama de 150 ng/mL a 250 ng/mL.