O que são síndromes de febre periódica?
Sindromes de febre periódica são condições em que o paciente experimenta episódios recorrentes de febre com sintomas inflamatórios associados, na ausência de infecção, alergia, malignidade, imunodeficiência ou doenças auto-imunes. São uma categoria de síndromes autoinflamatórias.
Febre mediterrânica familiar (FMF) é a mais comum e mais conhecida das síndromes de febre periódica hereditária. As formas herdadas (genéticas) de síndromes de febre periódica são também conhecidas como síndromes de febre recorrente hereditária. As síndromes não-familiares também foram descritas.
Quais são as síndromes de febre periódica hereditárias, quem as obtém e porquê?
As síndromes de febre periódica podem ser condições genéticas. Por conseguinte, algumas síndromes de febre periódica são vistas predominantemente em grupos raciais específicos. A febre mediterrânica familiar, por exemplo, afecta as raças originárias da zona oriental do Mediterrâneo.
As síndromes febris periódicas hereditárias podem ser classificadas pelo tipo de herança:
- Autosomal recessivo
- Autosomal dominante
Autosomal recessivo periódico de febre
As condições genéticas com este tipo de herança requerem duas cópias do gene anormal; uma cópia herdada de cada progenitor. Embora o gene defeituoso seja geralmente o mesmo em cada progenitor, a mutação real pode ser diferente, ou seja, homozigotos heterogéneos ou heterozigotos compostos. Os progenitores são portadores assintomáticos do defeito.
Síndromes febris recessivos autosomais periódicos com envolvimento cutâneo incluem:
- Febre mediterrânica familiar (FMF): MIM 249100
- Síndrome de hiperimunoglobulinemia D (síndrome de hiperIgD, HIDS): MIM 260920
Sindroma da febre periódica autossómica dominante
Apenas uma única cópia do gene defeituoso é necessária para desenvolver sintomas e sinais de uma síndrome de febre periódica autossómica dominante. Portanto, a condição é geralmente herdada de um progenitor afectado ou, menos comumente, deve-se a uma mutação espontânea na criança afectada.
Síndromes de febre periódica autossómica dominante com envolvimento cutâneo incluem:
- Febre periódica associada ao factor de necrose tumoral (TRAPS): MIM 142680
- Sindromes periódicas associadas à criopirina (CAPS)
- Síndrome autoinflamatória do frio familiar (FCAS): MIM 120100
- Síndroma de Muckle-Wells (MWS): MIM 191900
- NOMID/CINCA: MIM 607115
Biologia molecular das síndromes de febre periódica
O gene defeituoso foi identificado para estas síndromes de febre periódica hereditária. O gene defeituoso é diferente para cada uma das síndromes, com a excepção das três síndromes clinicamente distintas que estão agora agrupadas como as síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS).
Todas as síndromes de febre periódica resultam numa sobre-estimulação do sistema imunitário inato, geralmente devido à sobre-actividade da interleucina 1.
Quais são as síndromes de febre periódica não hereditárias, quem as obtém e porquê?
As síndromes de febre periódica não-herinária com envolvimento cutâneo incluem:
- Síndrome de PFAPA
- Síndrome de Technitzler
A causa destas síndromes ainda não é conhecida.
Como é que as síndromes de febre periódica se apresentam clinicamente?
A única característica clínica em comum entre todas as síndromes de febre periódica são os episódios recorrentes de febre na ausência de infecção, doença auto-imune ou malignidade.
A frequência dos ataques febris pode variar entre indivíduos e síndromes desde diariamente até uma vez de dez em dez anos. A duração da febre durante um ataque pode ser de horas ou ser praticamente contínua, mas é normalmente típica de uma síndrome específica. A altura da febre pode variar desde uma ligeira elevação da temperatura até mais de 40 graus Celsius.
A idade em que os ataques febris começam é também altamente variável entre as diferentes síndromes, com algumas começando no nascimento ou pouco depois, mas outras sendo atrasadas mesmo até à meia-idade.
Em algumas síndromes periódicas de febre, há desencadeadores bem reconhecidos para um ataque febril, tais como a exposição generalizada ao frio desencadeando uma febre na síndrome autoinflamatória do frio familiar (FCAS). Mas noutros, não é identificado nenhum desencadeador.
As síndromes de febre mais periódicas têm associados sintomas e sinais de inflamação ao mesmo tempo que a febre. Comumente estes afectam as superfícies serosas, articulações, olhos e pele. Em algumas formas, o sintoma predominante associado é a dor abdominal grave que muitas vezes leva a uma cirurgia exploratória desnecessária. Noutras, o envolvimento articular ou neurológico pode resultar em grande incapacidade.
A qualidade de vida pode ser severamente afectada, particularmente se ataques febris forem frequentes ou nas formas de síndrome de febre periódica que desenvolvem complicações articulares ou neurológicas.
A amiloidose sistémica secundária desenvolve-se em algumas síndromes de febre periódica, e isto pode resultar em complicações com risco de vida.
Como são diagnosticadas as síndromes de febre periódica hereditária?
Síndromes de febre periódica devem ser suspeitas clinicamente quando o paciente apresenta episódios recorrentes de febre associados a outros sintomas inflamatórios. No entanto, isto pode ser difícil se os ataques forem muito infrequentes, por exemplo, de poucos em poucos anos, ou contínuos. Uma história familiar de tais episódios nem sempre está presente mas é útil se for conhecida.
As síndromes de febre periódica só podem ser consideradas após infecções, alergias, malignidade, imunodeficiências e doenças auto-imunes serem excluídas.
Em crianças, pode ser difícil distinguir febres periódicas hereditárias da muito mais comum síndrome PFAPA, uma vez que existem características clínicas sobrepostas. A pontuação Gaslini pode ajudar a identificar os mais susceptíveis de beneficiar dos testes genéticos, e depois determinar a ordem pela qual os genes devem ser sequenciados.
algumas síndromes de febre periódica específicas podem ser diagnosticadas em testes bioquímicos ou desafio com o gatilho conhecido. Um exemplo das primeiras é o HIDS, que normalmente está associado a um nível muito elevado de IgD no sangue. O desencadeamento de um ataque dentro de horas após exposição generalizada ao frio no FCAS é um exemplo da última categoria.
Testes genéticos são muitas vezes definitivos se positivos, mas nem todas as mutações são conhecidas ou facilmente testadas. Um teste negativo não exclui o diagnóstico. Nestes casos, o diagnóstico deve ser alcançado com base em critérios clínicos. Os testes genéticos dos genes MEFV, TNFRSF1A e MVK detectam uma mutação em 20% dos doentes com sintomas clínicos sugestivos de uma síndrome de febre periódica.
Uma resposta rápida e completa a um ensaio de terapia pode apoiar o diagnóstico clínico. A febre mediterrânica familiar (FMF) responde à colchicina em mais de 90% dos casos. O bloqueio Interleucina-1 com agentes biológicos resulta na resolução dramática dos sintomas em poucas horas após a primeira injecção em algumas síndromes específicas.
Tratamento das síndromes de febre periódica hereditária
As crises agudas de síndromes de febre periódica hereditária são geralmente tratadas com repouso no leito, agentes anti-inflamatórios, analgésicos e por vezes corticosteróides sistémicos. A febre não responde a aspirina ou paracetamol.
Avoidância dos estímulos, quando conhecida, pode reduzir a frequência dos ataques. Os que sofrem da síndrome familiar associada ao frio (FCAS) deslocam-se frequentemente para climas temperados para evitar invernos frios e verões quentes, por exemplo.
Para prevenir episódios febris, melhorar a qualidade de vida e minimizar complicações a longo prazo, pode ser necessário um tratamento contínuo para algumas formas. Para além da colchicina para a febre mediterrânica familiar, o tratamento das síndromes de febre periódica hereditária é com agentes biológicos como o anakinra, administrado por injecção subcutânea. O tratamento deve ser iniciado o mais cedo possível para prevenir o desenvolvimento de complicações com risco de vida em tais síndromes de febre periódica.