p>Rachel Levene, MD, Mark K. Su, MD, MPH
New York City Poison Center
A enfermeira vem ter consigo e diz: “Hey, lembra-se daquela criança de 5 anos que precisa do TAC para o qual encomendou midazolam? Ele recebeu os medicamentos e passou-se completamente. O que quer fazer agora?
Introdução
Benzodiazepinas são um dos psicotrópicos mais prescritos e mais frequentemente utilizados em doentes com sedativos-hipnóticos, com uma despesa anual de cuidados de saúde estimada em $400.000.000,1,2 Exercem o seu efeito farmacológico activando o receptor γ-aminobutírico (GABAA), aumentando subsequentemente a frequência de abertura do canal de cloro e aumentando a inibição mediada pelo GABA. Isto produz normalmente um efeito calmante sistémico, manifestando-se como sedação, ansiólise e amnésia. No entanto, há relatos de uma reacção paradoxal ou desinibidora após a administração de benzodiazepina que se caracteriza por excitação e hostilidade agudas. Estas características clínicas incluem mas não se limitam à agitação, agressão, violência, movimento excessivo, tagarelice, choro excessivo, impulsividade, irritabilidade, confusão, comportamento suicida e aumento de convulsões em epilépticos.8,9 Dado o uso tão generalizado, o reconhecimento e tratamento de reacções paradoxais às benzodiazepinas são uma parte essencial da prática da medicina de emergência.
Epidemiologia
Primeiro descrito em 1960 por Ingram e Timbury, foram relatadas reacções paradoxais de benzodiazepinas em três pacientes, que se verificou terem aumentado a energia, hostilidade e irritabilidade após o uso de clordiazepóxido3. Desde então, um número crescente de casos tem sido relatado na literatura médica. Em 1980, Litchfield analisou 16.000 pacientes dentários que receberam IV diazepam e descobriu que 29% dos casos sofreram reacções paradoxais, descritas como falatório, choro, raiva e perda de inibição. Estas constatações tiveram uma incidência crescente com doses mais elevadas na população em geral e doses de rotina em pacientes mais jovens (3-19 anos de idade)4. Em 1997, Massanari et al. encontraram uma taxa de incidência de 1,4% (n=2617) destas reacções paradoxais em crianças submetidas a endoscopia com midazolam e sedação com meperidina5.
Embora estas reacções sejam bem caracterizadas na literatura científica e nos relatos de casos, grandes revisões sistemáticas têm consistentemente relatado a sua taxa de incidência como 1-2%, com muitas fontes citando mesmo <1%.6,7,8 Ainda assim, dentro desta baixa prevalência, parece haver certos factores de risco que aumentam a susceptibilidade de desenvolver reacções paradoxais tais como: sexo masculino, abusadores recreativos, distúrbios psiquiátricos, regimes de alta dose e extremos de idade6,9. Ao examinar a relação entre a idade das crianças e a dose de midazolam nas reacções paradoxais, Shin et al (2013) concluíram que as crianças com menos de 3 anos de idade que receberam midazolam de dose elevada IV estavam em maior risco de reacções de midazolam10. Foi postulado que a vulnerabilidade associada à idade é alterações secundárias nas respostas farmacodinâmicas às benzodiazepinas. No entanto, mais importante que a idade, o controlo de impulsos parece ser o factor de risco mais importante para a desinibição, com deficiências de aprendizagem e distúrbios neurológicos que representam os maiores riscos para os doentes.
Patofisiologia
A patofisiologia por detrás destas apresentações permanece pouco clara; no entanto, várias hipóteses tentaram elucidar os seus mecanismos. O desequilíbrio da serotonina tem sido descrito como o impulso para a desinibição e a incapacidade de controlar comportamentos socialmente inaceitáveis. Acredita-se que a inibição da benzodiazepina contribui para uma perda de contenção cortical em alguns pacientes, facilitando a excitação. Finalmente, a susceptibilidade genética foi descrita após estudos monozigóticos com gémeos revelarem múltiplas formas alélicas de receptores de benzodiazepina nos canais GABAA, o que pode resultar em respostas farmacodinâmicas variáveis.11, 12.
Gestão
Tradicionalmente um diagnóstico de exclusão, se se suspeitar de uma reacção paradoxal às benzodiazepinas, o agente agressor deve ser imediatamente descontinuado. A gestão com observação pode ser suficiente13; no entanto, a tranquilização pode ser necessária. Foram relatadas doses baixas de cetamina, propofol, fisostigmina e haloperidol.9
Adicionalmente, o flumazenil, um antagonista competitivo das benzodiazepinas com um início rápido de 1-3 minutos, demonstrou ser eficaz na inversão da toxicidade.7,14 Um regime de flumazenil aceitável inclui 0,1-0,5 mg IV em adultos (0,01mg/kg em pacientes pediátricos), titulado utilizando a mesma dose com um minuto de intervalo, com uma dose máxima de 1mg cada vinte minutos.6 Contudo, o efeito pode ser transitório e requerer doses múltiplas, dada a curta meia-vida do flumazenil em comparação com algumas benzodiazepinas de acção prolongada15. Note-se que o flumazenil deve ser utilizado com precaução em pacientes que são utilizadores crónicos de benzodiazepinas; ou têm um historial de convulsões controladas com benzodiazepinas; ou têm um historial de disritmias cardíacas.
Conclusão
Reacções tóxicas às benzodiazepinas representam eventos adversos de drogas raras, não ameaçadoras da vida. Apesar da sua aparente baixa prevalência, os clínicos devem manter um alto índice de suspeita quando os benzodiazepínicos são administrados a doentes de alto risco, tais como crianças, idosos, homens, abusadores recreativos e aqueles com perturbações psiquiátricas. O reconhecimento rápido e a intervenção farmacológica rápida são geralmente suficientes para contrariar esta reacção adversa reversível.
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