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Image: “Círculos” por Susanne Nilsson. Licença: CC BY-SA 2.0

Tipos de corpos cetónicos e suas funções

Os nossos corpos compreendem 3 tipos de corpos cetónicos:

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Acetoacetato é um produto metabólico do fígado. Pode ser convertido em acetona e beta-hidroxibutirato.

A acetona é um produto de descarboxilase espontânea do acetoacetato ou a acção da acetoacetato descarboxilase. É eliminada através da respiração ou na urina. A acetona não desempenha qualquer papel na regulação do metabolismo.

Beta-hidroxibutirato não é, a rigor, um corpo cetônico: é derivado do acetoacetato através da acção da D-beta-hidroxibutirato desidrogenase. É o corpo de cetona mais abundante.

Acetoacetato e beta-hidroxibutirato são sintetizados na matriz mitocondrial de hepatócitos. Como atravessam facilmente as membranas, o cérebro, os músculos do miocárdio e os músculos esqueléticos dependem todos da reconversão destas substâncias quando os níveis de glicose são baixos. Uma vez que o cérebro não pode utilizar ácidos gordos para gerar energia porque a barreira hemato-encefálica não é permeável aos ácidos gordos, depende dos corpos cetónicos como único recurso energético durante os períodos de jejum. Utilizando corpos cetónicos, o cérebro pode reduzir a sua procura de glicose de uma média de aproximadamente 150g/dia para 50g/dia. Os corpos cetónicos são transportados para o cérebro através dos transportadores de monocarboxilato 1 e 2.

Ativação da síntese corporal cetónica

De uma perspectiva bioquímica, a síntese corporal cetónica será reforçada sempre que houver um aumento da presença de acetil-CoA (a substância inicial da síntese corporal cetónica), como ocorre durante longos períodos de jejum ou de fome.

Diabetes mellitus também causa uma acumulação de acetil-CoA: uma menor produção de insulina ou uma maior resistência à insulina leva a um aumento da degradação dos ácidos gordos que, por sua vez, leva a uma maior produção de acetil-CoA. A acetil-CoA só pode entrar no ciclo do ácido cítrico se houver oxaloacetato suficiente para a 1ª reacção nesse ciclo; contudo, na diabetes mellitus, a absorção da glicose do sangue para a célula é inibida, levando a uma actividade reduzida da glicólise e, portanto, a uma produção reduzida de piruvato e oxaloacetato.

Isto significa que os pacientes com diabetes têm quantidades crescentes de acetil-CoA e uma deficiência simultânea de oxaloacetato, resultando numa síntese intensificada de corpos cetónicos através das vias de acetil-CoA e HMG-CoA. Também há uma tentativa de aumentar a quantidade de oxaloacetato para o ciclo de Krebs através de aminoácidos desaminados que são cetogénicos, tais como a leucina. A síntese de corpos cetónicos tem lugar principalmente nas mitocôndrias hepatocíticas.

Suprimento de Acetil-CoA

Acetil-CoA é o produto de várias vias metabólicas:

• A degradação dos ácidos gordos produz 1 acetil-CoA com cada ciclo de beta-oxidação.
• O produto primário da glicólise é o piruvato, que é decomposto em acetil-CoA via desidrogenase piruvato ou em oxaloacetato via carboxilase piruvato, entrando eventualmente no ciclo do ácido cítrico.
• Acetil-CoA também é produzido durante a degradação de certos aminoácidos, apropriadamente chamados aminoácidos cetogénicos.

Ketogénese

Etapa 1

Inicialmente, 2 acetil-CoA são condensados para formar acetoacetil-CoA, catalisados pela enzima tiolase. Neste passo, 1 CoA é clivada, fornecendo assim energia suficiente para a síntese do produto.

Passo 2

P>O passo seguinte, que é catalisado por β-hydroxy-β-metilglutaryl-CoA synthase (HMG-CoA synthase), utiliza água para adicionar outra molécula de acetil-CoA ao carbono beta da acetoacetyl-CoA.

Esta etapa produz β-hydroxy-β-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA), que é um composto ramificado de 6-carbono e um intermediário na síntese do colesterol no citosol.

Etapa 3

Uma acetil-CoA é clivada por HMG-CoA lyase, produzindo acetato de acetoacetato.

Etapa 4

Acetoacetato pode agora ser reduzido a D-β-hidroxibutirato por D-β-hidroxibutirato desidrogenase numa reacção dependente de NADH+H+, ou sofrer uma descarboxilação espontânea para formar acetona.

Beta-hidroxibutirato é o corpo de cetona com maior concentração de sangue durante períodos de jejum ou fome. A figura abaixo resume as reacções de cetogénese.

Image: “Caminho da cetogénese”. Os corpos de 3 cetonas (acetoacetato, acetona e beta-hidroxibutirato) são marcados dentro de uma caixa laranja” por vas Sav. Licença: CC0 1.0

Recepção de corpos cetónicos

Os corpos cetónicos agora formados viajam através da corrente sanguínea em direcção ao seu tecido alvo. O cérebro utiliza corpos cetónicos com a ajuda de transportadores de monocarboxilato (MCTs).

Estes transportadores estão localizados, por exemplo, na membrana plasmática de células endoteliais de astrocitos e neurónios; também organizam o transporte de lactato, que pode ser reduzido a piruvato. A captação ocorre através do simporto de protões.

Utilização de corpos cetónicos

Os corpos cetónicos podem ser utilizados em todo o corpo (especialmente no cérebro) excepto no fígado, uma vez que este órgão funciona exclusivamente como um local de síntese.

Passos 1 e 2

Na primeira etapa de utilização (a menos que isto já tenha ocorrido), o beta-hidroxibutirato é oxidado ao acetoacetato, o 2º corpo cetónico mais comum no sangue. Esta é uma reacção dependente do NAD+ e é catalisada pela beta-hidroxibutirato desidrogenase.

No passo 2, o acetoacetato é então activado para o acetoacetato através de 1 de 2 mecanismos:

• 3-etoacil-CoA transferase o grupo CoA da succinil-CoA (um subproduto do ciclo do ácido cítrico) para o grupo carboxilo do acetoacetato, produzindo acetoacetil-CoA, bem como succinato.
• Catalizada pela acetoacetil-CoA sintetase, a CoA sofre uma reacção dependente de ATP com o grupo acetoacetato de carboxilo, formando água, ATP, e acetoacetil-CoA.

Etapa 3

No passo final, a acetoacetil-CoA é clivada pela tiolase com a utilização de 1 CoA para formar 2 acetil-CoA.

Acetil-CoA está agora disponível para a produção de energia no ciclo do ácido cítrico e para a síntese de equivalentes redutores necessários para manter a cadeia respiratória em funcionamento.

Ketoacidose

Um nível de pH sanguíneo < 7,35 é referido como acidose. A cetoacidose é uma acidose causada por concentrações elevadas de corpos cetónicos no sangue.

Todos os 3 tipos de corpos cetónicos são ácidos; isto é, podem causar uma redução do pH do sangue, dando origem a acidose. É por isso que podemos desenvolver a cetoacidose durante períodos de jejum.