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Revisto medicamente pelo Dr. C.H. Weaver M.D. Editor Médico 1/2021

Câncer de Pulmão Não Pequeno de Células I-IIIA (NSCLC) são considerados cirurgicamente ressecáveis e tratados com uma combinação de cirurgia e terapia sistémica que consiste em quimioterapia, imunoterapia e/ou medicamentos de precisão contra o cancro. A fase I é um cancro localizado num único pulmão e que não se propagou aos gânglios linfáticos adjacentes ou fora do peito – a remoção cirúrgica do cancro resulta na sobrevivência de mais de 60% dos doentes sem evidência de recidiva do cancro nos 5 anos seguintes ao tratamento. Os cancros de fase II estão localizados num pulmão e podem envolver gânglios linfáticos do mesmo lado do tórax que não incluem gânglios linfáticos no mediastino.

Quimioterapia sistémica melhora a sobrevivência dos pacientes com NSCLC de fase I – IIIA quando comparada com o tratamento apenas com cirurgia e é agora considerada padrão de cuidados. Estão em curso esforços para avaliar os novos medicamentos contra o cancro de precisão que visam as mutações causadoras de cancro para melhorar ainda mais o resultado dos indivíduos com NSCLC de fase inicial. A medicina do cancro de precisão Tagrisso melhora os resultados do NSCLC mutado por EGFR e os pacientes devem assegurar-se de que os testes de NGS-biomarker são realizados para identificar as mutações tratáveis que provocam o cancro. (1,2,9,10)

O que se segue é uma visão geral do tratamento para NSCLC cirurgicamente ressecável. A informação neste website destina-se a ajudar a educar os pacientes sobre as suas opções de tratamento e a facilitar um processo de tomada de decisão mútua ou partilhada com o seu médico responsável pelo tratamento do cancro.

Surgery

Para os pacientes com NSCLC que se limita à ressecção cirúrgica do tórax não é apenas uma modalidade terapêutica importante, mas em muitos casos, o método mais eficaz para controlar a doença. Os doentes com cancro localizado nas fases I-IIIA são considerados como tendo uma doença em fase inicial e são quase sempre tratados com cirurgia. Os tipos de procedimentos cirúrgicos que podem ser realizados são os seguintes.

Toracotomia: A toracotomia é um procedimento cirúrgico para abrir o tórax e remover o tecido pulmonar canceroso. Este procedimento cirúrgico é realizado sob anestesia geral.

A remoção cirúrgica do cancro pode ser realizada removendo todo o pulmão (pneumonectomia), um lobo do pulmão (lobectomia) ou mesmo um pequeno segmento do pulmão (segmentectomia). Em geral, quanto menos pulmão for removido, maior é a preservação da função pulmonar e menor é o risco de efeitos secundários importantes da cirurgia. Por outro lado, se for removido muito pouco pulmão, há uma maior probabilidade de uma recidiva local do cancro. Actualmente, a maioria dos médicos recomenda uma lobectomia. O estado geral, a idade e a localização do cancro de um paciente são outros factores que podem influenciar o tipo de cirurgia realizada e os efeitos secundários associados à cirurgia. Antes da cirurgia, os pacientes devem discutir cuidadosamente os riscos e benefícios da remoção do cancro com o seu cirurgião.

Quando a cirurgia é realizada em pacientes com NSCLC em fase inicial, os médicos removem frequentemente os gânglios linfáticos próximos e enviam-nos para o laboratório para determinar se contêm células cancerígenas. O número de gânglios linfáticos removidos é muitas vezes baseado na preferência dos médicos. Os resultados de um estudo recente realizado por investigadores em Nova Iorque indicam que os pacientes com um maior número de gânglios linfáticos amostrados podem ser encenados com maior precisão e receber uma terapia mais apropriada, levando, em última análise, a uma melhor sobrevivência global e sem cancro. Estes investigadores sugerem que 6 ou mais gânglios linfáticos devem ser removidos cirurgicamente e avaliados em todos os pacientes com NSCLC submetidos a cirurgia para remoção do cancro.(3)

Cirurgia Toracoscópica Assistida por Vídeos (VATS): Esta é uma forma de cirurgia minimamente invasiva que utiliza uma câmara de televisão. As vantagens dos procedimentos assistidos por câmara são que podem ser utilizadas incisões menores e não há necessidade de cortar através de uma costela, o que é necessário para a toracotomia convencional. Isto resulta numa cirurgia mais rápida e menos intrusiva, com uma cicatriz muito menor. No entanto, a utilização destes novos procedimentos requer uma habilidade significativa e uma grande dose de treino. Há menos, ou pelo menos diferente, visibilidade com o VATS. Se surgir um problema grave, o VATS pode ser convertido num procedimento aberto ou tradicional, criando um pequeno risco adicional.

Systemic Therapy: Medicina Cancro de Precisão, Quimioterapia, e Imunoterapia

Terapia sistémica é qualquer tratamento dirigido à destruição de células cancerígenas em todo o corpo. Alguns pacientes com cancro em fase inicial já têm pequenas quantidades de cancro que se espalharam fora dos pulmões. Estas células cancerígenas não podem ser tratadas apenas com cirurgia e requerem tratamento sistémico para diminuir a hipótese de recorrência do cancro. A terapia sistémica pode ser administrada após (adjuvante) ou antes (neoadjuvante) da cirurgia.

• Quimioterapia: A quimioterapia é qualquer tratamento que envolva o uso de drogas para matar células cancerígenas. A quimioterapia oncológica pode consistir em medicamentos únicos ou combinações de medicamentos. Um estudo clínico canadiano demonstrou que a quimioterapia adjuvante para a fase inicial do NSCLC aumentou o número de pacientes que viveram 5 anos ou mais de 54% para 69%, (1) e os investigadores dos EUA demonstraram que a quimioterapia adjuvante aumentou o número de pacientes que sobreviveram 3 anos ou mais de 69% para 82%.(6) Os medicamentos de quimioterapia não conseguem distinguir a diferença entre uma célula cancerígena e uma célula saudável. Por conseguinte, a quimioterapia afecta frequentemente os tecidos e órgãos normais do corpo, o que pode resultar em complicações ou efeitos secundários. A fim de visar mais especificamente o cancro e evitar efeitos secundários indesejáveis, os investigadores estão cada vez mais a utilizar medicamentos contra o cancro de precisão que visam o cancro específico causador de mutações.

li> Medicamentos contra o cancro de precisão: Através de testes genómico-biomarcadores realizados numa biópsia do cancro ou a partir de uma amostra de sangue, os médicos são cada vez mais capazes de definir as alterações genómicas num ADN cancerígeno que está a impulsionar o crescimento de um cancro específico. Uma vez identificada uma anomalia genética, um medicamento de precisão pode ser concebido para visar uma mutação específica ou outra alteração relacionada com o cancro na programação do ADN das células cancerígenas. A medicina do cancro de precisão utiliza fármacos e imunoterapias direccionados, concebidos para atacar directamente as células cancerígenas com anomalias específicas, deixando as células normais em grande parte ilesas. EGFR positivo NSCLC: Aproximadamente 10-15% dos pacientes com NSCLC nos EUA e Europa, e 30-40% dos pacientes na Ásia têm receptor de factor de crescimento epidérmico – NSCLC mutante (EGFRm). Estes pacientes são particularmente sensíveis ao tratamento com medicamentos contra o cancro de precisão conhecidos como inibidores de EGFR-tirosina cinase (TKIs) que bloqueiam as vias de sinalização celular que impulsionam o crescimento de EGFR que exprimem células cancerosas do pulmão. Tagrisso (osimertinibe) é um EGFR-TKI de terceira geração, irreversível, concebido para inibir tanto as mutações sensibilizantes de EGFR como as mutações de resistência EGFR T790M, com actividade clínica contra as metástases do SNC. No ensaio clínico ADAURA Fase III, o tratamento Tagrisso durante até três anos foi comparado ao placebo como terapia adjuvante em doentes com Fase IB, II e IIIA EGFRm NSCLC após ressecção completa do cancro e verificou-se que atrasava a progressão do cancro levando à aprovação da FDA. Imunoterapia: O tratamento imunoterapêutico de precisão do cancro também progrediu consideravelmente ao longo das últimas décadas e tornou-se agora um tratamento padrão. O sistema imunitário é uma rede de células, tecidos, e substâncias biológicas que defendem o organismo contra vírus, bactérias, e cancro. O sistema imunitário reconhece as células cancerígenas como estranhas e pode eliminá-las ou mantê-las sob controlo até certo ponto. As células cancerígenas são muito boas a encontrar formas de evitar a destruição imunológica, por isso o objectivo da imunoterapia é ajudar o sistema imunitário a eliminar as células cancerígenas, activando directamente o sistema imunitário ou inibindo os mecanismos de supressão do cancro.

Terapia neo-adjuvante é qualquer tratamento sistémico que é ministrado antes da cirurgia com o objectivo de proporcionar um tratamento imediato e reduzir o tamanho do cancro para uma ressecção mais fácil. A quimioterapia neoadjuvante reduz o tempo de recorrência do cancro e melhora a sobrevivência global em pacientes com NSCLC. (7) A imunoterapia neoadjuvante também parece eficaz. O ensaio clínico CheckMate -816 demonstrou benefícios com um inibidor do ponto de controlo imunitário em combinação com a quimioterapia como tratamento neoadjuvante em pacientes seleccionados com NSCLC ressecável. (17) Os pacientes devem discutir com o seu médico os prós e contras do neoadjuvante em comparação com a terapia sistémica adjuvante.

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Radiation Therapy

Alguns pacientes com cancro do pulmão não podem ser submetidos à cirurgia para remover o seu cancro. A idade avançada e outras condições médicas tais como doenças cardíacas e a diminuição da capacidade pulmonar tornam mais difícil para estes pacientes resistir à cirurgia. Para estes pacientes, o estadiamento do seu cancro pode ser relativamente preciso utilizando novas técnicas de scanning, incluindo a tomografia por emissão de positrões (PET) e é-lhes frequentemente oferecida radioterapia como tratamento para o seu cancro.

Dois estudos demonstraram que pacientes com NSCLC em fase inicial que não são capazes de, ou não desejam submeter-se à cirurgia podem ser tratados apenas com radioterapia. Um destes foi uma extensa revisão da literatura desde meados dos anos 80 e o outro foi um ensaio clínico recentemente realizado que avaliou o uso de radioterapia administrada duas vezes por dia durante aproximadamente 5 semanas. Os resultados indicaram que só a radioterapia produziu um tempo médio de sobrevivência de mais de 30 e 34 meses, respectivamente.(4,5)

Baseados em resultados encorajadores na fase IIIB os investigadores do NSCLC estão a avaliar uma combinação de radioterapia orientada com imunoterapia no ensaio clínico PACIFIC para indivíduos incapazes ou não dispostos a submeter-se a cirurgia.

Tratamento Seguimento

Embora os pacientes com NSCLC tenham uma taxa relativamente elevada de sobrevivência a longo prazo após tratamento, alguns pacientes ainda correm o risco de desenvolver uma recorrência do cancro, e outros podem ainda desenvolver outro cancro do pulmão se o estilo de vida ou outros factores que aumentam o seu risco de desenvolver cancro não tiverem sido alterados. Os investigadores têm vindo a avaliar diferentes métodos e horários de rastreio para estes pacientes a fim de detectar precocemente os cancros recorrentes ou secundários, quando são mais tratáveis.

Os investigadores do Centro Médico Nacional da Cidade da Esperança determinaram recentemente que as tomografias computorizadas anuais e as radiografias torácicas três vezes por ano podem detectar precocemente os segundos cancros em pacientes com NSCLC previamente tratados que pareciam estar curados.(8)

Estratégias para Melhorar o Tratamento do Cancro do Pulmão Não-Celular

Correntemente, existem várias áreas de exploração activa destinadas a melhorar o tratamento da fase I – IIIA do NSCLC que estão principalmente disponíveis em ensaios clínicos. Os indivíduos devem considerar submeter-se a testes de biomarcadores genómicos para ver se o seu cancro tem uma mutação de condução do cancro “de carga” que pode ser tratada com um medicamento de cancro de precisão.

Indivíduos sem mutações de condução do cancro.

A combinação de quimioterapia e imunoterapia melhora a sobrevivência global dos pacientes com NSCLC avançado. (1) O tratamento imunoterapêutico de precisão do cancro tem progredido consideravelmente nas últimas décadas e tornou-se agora um tratamento padrão para NSCLC avançado. Os investigadores estão principalmente concentrados em dois tipos promissores de imunoterapia. Um tipo cria um novo tratamento individualizado para cada paciente, removendo algumas das células imunitárias da pessoa, alterando-as geneticamente para matar o cancro, e depois infundindo-as de novo na corrente sanguínea. O outro utiliza medicamentos de imunoterapia de precisão para melhorar a resposta do sistema imunitário ao cancro. Ambos estão a ser avaliados em ensaios clínicos. (13) Saiba mais…

Quimioterapia e imunoterapia neo-adjuvante administrada a pacientes com níveis mais elevados de PD-L1 parece melhorar os resultados em pacientes com NSCLC. PD-1 e PD -L1 são proteínas que inibem certos tipos de respostas imunitárias, permitindo que as células cancerosas escapem a um ataque das células imunitárias do organismo. Os medicamentos de imunoterapia de precisão chamados inibidores de ponto de controlo bloqueiam a via da PD-1 e aumentam a capacidade do sistema imunitário para combater o cancro. Ao bloquear a ligação do ligante PD-L1, estes medicamentos restabelecem a capacidade das células imunitárias de reconhecer e combater as células cancerosas do pulmão. No total, dois terços dos doentes com cancro do pulmão têm alguma expressão da PD-1, e um terço são “exprimidores elevados”, o que significa que mais de 50% do tumor testado expressa a PD-1. Está disponível um teste diagnóstico para medir o nível de PD-L1 e os inibidores de ponto de controlo são um tratamento padrão na gestão do cancro do pulmão avançado porque melhoram a sobrevivência.

CheckMate -816 é um ensaio clínico que compara a imunoterapia Opdivo mais a quimioterapia apenas como tratamento neoadjuvante em pacientes com NSCLC ressecável. Opdivo é um inibidor do ponto de controlo imunitário que ajuda a restaurar o sistema imunitário do corpo no combate ao cancro, libertando os pontos de controlo que o cancro utiliza para desligar o sistema imunitário. No ensaio 358 pacientes foram tratados com quimioterapia de platina de três em três semanas, com ou sem Opvido, seguida de cirurgia. No ensaio, um número significativamente maior de pacientes tratados com Opdivo mais quimioterapia antes da cirurgia não mostraram qualquer evidência de células cancerígenas no seu tecido ressecado em comparação com os tratados apenas com quimioterapia. Uma avaliação completa dos dados CheckMate -816 disponíveis será apresentada numa próxima conferência médica.

O ensaio clínico NEOSTAR testou a administração de Opdivo com ou sem Yervoy (ipilimumab), antes da cirurgia em 44 pacientes com fase operável IA a IIIA NSCLC entre Junho de 2017 e Novembro de 2018. No total, 41 pacientes completaram as três doses de terapia planeadas antes da cirurgia. Oito dos 21 pacientes tratados (38%) obtiveram uma resposta patológica completa após Opdivo-Yervoy em comparação com apenas 10%, tratados apenas com Yervoy.

Os investigadores analisaram o microbioma intestinal e descobriram que a resposta patológica à terapia combinada estava associada à presença de certos micróbios fecais que também foram correlacionados com a resposta imunoterapêutica no melanoma e outros cancros.(18)

Medicamentos de precisão para o cancro

Uma terapia orientada ou de precisão é aquela concebida para tratar apenas as células cancerígenas e minimizar os danos nas células normais e saudáveis. Os medicamentos de cancro de precisão que “visam” as células cancerígenas oferecem a vantagem de reduzir os efeitos secundários relacionados com o tratamento e melhorar os resultados e tornaram-se tratamento padrão para NSCLC mais avançado. As terapias dirigidas a mutações no receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR) e o gene ALK melhoraram os resultados no tratamento de NSCLC avançado e estão agora a ser avaliados na fase I-IIIA da doença.

• ALCHEMIST- the Adjuvant Lung Cancer Enrichment Enrichment Enrichment Identification and Sequencing Trials – representa três ensaios integrados de medicina de precisão que são concebidos para identificar pessoas com cancro do pulmão em fase inicial que têm tumores que albergam alterações dos genes EGFR e ALK e avaliar se os tratamentos medicamentosos dirigidos contra essas alterações moleculares podem levar a uma melhor sobrevivência em comparação com o padrão actual de terapia de cuidados isolados.
• receptor do factor de crescimento epidérmico (EGFR): As mutações no gene EGFR podem afectar a forma como o NSCLC responde a certos fármacos. O EGFR contribui para o crescimento de vários tipos de cancro, e os fármacos que bloqueiam a actividade do EGFR podem retardar o crescimento do cancro. As mutações de EGFR são mais comuns em pessoas de etnia asiática, mulheres, nunca fumadores, e pessoas com um tipo de cancro do pulmão conhecido como adenocarcinoma. Os investigadores relataram que os indivíduos EFGR positivos tratados com Tagrisso ou Tarceva® mais quimioterapia atrasaram a progressão do cancro e melhoraram a sobrevivência em comparação com os tratados apenas com placebo ou quimioterapia, respectivamente. (9,10,16)

gene do linfoma cinase anaplásico (ALK): Até 7% dos NSCLC’s têm uma versão anormal do gene ALK que contribui para o crescimento e desenvolvimento do cancro. Os cancros pulmonares com esta anormalidade ocorrem tipicamente em não fumadores. O gene anormal contribui para o crescimento e desenvolvimento de células cancerígenas. Foram desenvolvidos medicamentos que visam a mutação do gene ALK e produziram taxas de resposta muito promissoras em cancros mais avançados.(11,12)

Novos regimes de quimioterapia: Os ensaios clínicos actuais concentram-se na combinação de medicamentos quimioterápicos conhecidos por serem activos em NSCLC avançados, tais como Gemzar®, Taxotere®, paclitaxel, Paraplatin®, e Platinol® em regimes de tratamento com medicamentos mais recentes para a morte do cancro, a fim de melhorar ainda mais a duração da sobrevivência e diminuir os efeitos secundários tanto no ambiente adjuvante como no neoadjuvante.

Crioterapia: A crioterapia é uma técnica que mata células cancerígenas congelando-as com temperaturas abaixo de zero. Durante este procedimento, são colocadas sondas ocas de aço no interior e ao redor do cancro. O azoto líquido é então circulado através das sondas, congelando as células cancerosas e criando uma bola de gelo que rodeia o cancro. Uma vez formada uma bola de gelo adequada, o nitrogénio aquecido circula através das sondas. Este processo é então repetido.

P>Pesquisadores franceses realizaram um ensaio clínico avaliando a crioterapia para o tratamento do cancro do pulmão na fase inicial. A crioterapia foi realizada através de um broncoscópio rígido (um tubo iluminado que é colocado dentro dos brônquios). Neste ensaio, 35 pacientes com cancro do pulmão na fase inicial receberam crioterapia, 20% dos quais tinham múltiplas localizações de cancro do pulmão na fase inicial. Um ano após o tratamento, 91% dos pacientes tiveram um desaparecimento completo do cancro. Quatro anos após o tratamento, apenas 10 pacientes sofreram uma recidiva local do cancro. O tratamento foi bem tolerado por estes pacientes.(15)

p>Terapia por radiação guiada por imagem (IGRT): A IGRT envolve um scanner de tomografia computorizada (CT) e modelagem por computador para determinar com precisão o tamanho e a profundidade do cancro. Além disso, esta técnica determina a medição do cancro em todas as fases da respiração e pode direccionar a radiação com maior precisão enquanto o paciente respira normalmente. Investigadores do Japão concluíram recentemente que a IGRT parece ser uma técnica de radiação eficaz e bem tolerada para pacientes com estado inoperável I NSCLC com função pulmonar deficiente. Uma vantagem distinta da IGRT é que os pacientes não têm de suster a respiração durante o tratamento, o que é necessário para a terapia de radiação padrão. Isto é importante porque muitos pacientes com cancro do pulmão têm uma função pulmonar deficiente e não são capazes de suster a respiração durante o tratamento.

Dos 21 pacientes com NSCLC de fase I envolvidos neste ensaio clínico, 5 sofreram um desaparecimento completo do cancro detectável, 11 pacientes sofreram uma redução de pelo menos 50% no volume do seu cancro, e um paciente teve uma doença progressiva após a terapia. Aproximadamente dois anos após a terapia, apenas 5 pacientes tinham sofrido uma recidiva do cancro. O tratamento foi bem tolerado, não tendo sido registados efeitos secundários importantes. Serão necessários mais ensaios clínicos para determinar o papel da IGRT no contexto clínico e demonstrar se a quimioterapia antes ou depois da radioterapia pode melhorar os resultados a longo prazo.(16)

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