Tratamentos correntes para quelóides e cicatrizes hipertróficas incluem IFN intralesional; 5-FU; doxorubicina; bleomicina; verapamil; ácido retinóico; creme imiquimod 5%; tacrolimus; tamoxifen; toxina botulínica; TGF-beta3; rhIL-10; inibidores VEGF; etanercept; inibidores de manose-6-fosfato (M6P); extracto de cebola; combinação de hidrocortisona, silício e vitamina E; PDT; luz pulsada intensa (IPL); UVA-1; combinação de butirato e ácido docosahexaenóico; e UVB de banda estreita.
terapia IFN, incluindo alfa IFN, IFN beta, e IFN gama, foi demonstrado em estudos in vitro para reduzir a produção de fibroblastos queloidais de colagénio dos tipos I, III, e VI mRNA.
alfa IFN e IFN beta também reduzem a produção de fibroblastos de glicosaminoglicanos (GAGs), que formam o andaime para a deposição de colagénio dérmico. A gama IFN aumenta a produção de GAG.
IFN alfa, IFN beta, e IFN gama têm demonstrado aumentar a actividade da colagenase. Estudos demonstraram que a gama IFN modula uma via apoptótica p53 induzindo genes relacionados com a apoptose. p53 é uma proteína sintetizada na sequência de danos no ADN. Uma vez reparados os danos, a p53 é degradada. Acredita-se que as mutações desta proteína predispõem as células à hiperproliferação, resultando possivelmente na formação de quelóide. Além disso, p53 é um potente supressor da interleucina (IL)-6, uma citocina implicada em condições hiperproliferativas e fibróticas.
IFN injectada na linha de sutura dos locais de excisão do quelóide pode ser profiláctica para reduzir as recorrências. Berman e Flores relataram menos recorrências estatisticamente significativas de quelóides num estudo de 124 lesões de quelóides após tratamento de injecção IFN alfa-2b pós-operatório (5 milhões de U, 1 milhão de U injectado por cm de cicatriz) em locais de excisão de quelóides (18%) versus apenas excisão (51,1%) e tratamento TAC (58,4%).
Tredget et al mostraram um aumento significativo na taxa de melhoria da cicatriz em comparação com o período de controlo (P = .004) após a injecção de 9 pacientes com cicatrizes hipertróficas com 1 X 106 unidades de IFN alfa-2b recombinante humano subcutaneamente, diariamente durante 7 dias, e depois 2 X 106 unidades administradas 3 vezes por semana durante 24 semanas no total. A avaliação das cicatrizes (P< .05) e o volume das cicatrizes (P< .05) também melhoraram após 3 meses de tratamento. Não foram relatadas recidivas após a interrupção do tratamento com IFN.
Conejo-Mir et al reportaram que 66% dos quelóides (n = 20) não se repetiram após 3 anos de seguimento após o tratamento de 30 quelóides com ablação por laser de dióxido de carbono excedente seguido de injecções sublesionais e perilesionais de 3 milhões de UI de IFN alfa-2b 3 vezes por semana.
Num estudo prospectivo de 2008, Lee et al reportaram diminuições em profundidade (81,6%, P = .005) e volume (86,6%, P = .002) tratando 20 quelóides com uma combinação de TAC intralesional e IFN alfa-2b em comparação com apenas uma melhoria não significativa (P = .281 e P = .245, respectivamente) obtida em 20 quelóides tratados apenas com TAC.
No entanto, vários estudos não conseguiram demonstrar a eficácia do IFN alfa-2b para o tratamento de quelóides e cicatrizes hipertróficas, incluindo uma série de casos de 5 pacientes tratados por Wong et al, uma série de casos por al-Khawajah de 22 pacientes com quelóides utilizando doses mais baixas de IFN alfa-2b do que em estudos anteriores, e um ensaio clínico prospectivo randomizado de Davison et al em que 50 pacientes com quelóides receberam injecções intra-operatórias de IFN alfa-2b a 10 milhões U/mL ou TAC a 40 mg/mL, ambos recebendo uma injecção extra 1 semana mais tarde.
Injeções intralesionais de cicatriz hipertrófica de IFN gama recombinante humano a 200 mcg (6 X 106 U) por injecção durante 4 semanas foram comunicadas por Pittet et al para serem eficazes no alívio dos sintomas em 6 de 7 pacientes e na diminuição da vermelhidão, inchaço, firmeza, e área lesionada em 7 de 7 pacientes. Na semana 16, o reaparecimento dos sintomas foi mínimo em apenas 2 de 7 pacientes e um pequeno aumento na área da lesão ocorreu em 4 de 7 pacientes, embora estas lesões tenham permanecido menores do que a área original.
5-Fluorouracil
5-FU, um análogo de pirimidina com actividade antimetabolite, inibe a proliferação fibroblástica em cultura de tecidos e acredita-se que reduz a cicatrização pós-operatória através da diminuição da proliferação de fibroblastos. A sua eficácia e segurança têm sido relatadas quando usada como monoterapia ou quando usada em combinação com outros medicamentos (por exemplo TAC) para o tratamento de outras condições de fibrose, incluindo fibromatose digital infantil, almofadas de nódoas, nódulos reumatóides, e reacções adversas do corpo estranho e complicações granulomatosas sarcoidais após injecção de enchimento de tecido mole. Alguns dados sugerem que o 5-FU é eficaz no tratamento de cicatrizes hipertróficas e é algo eficaz em pequenos quelóides. Vários estudos demonstraram a eficácia do 5-FU.
Num estudo retrospectivo de 1000 pacientes com cicatrizes hipertróficas e quelóides durante um período de 9 anos, o regime mais eficaz foi encontrado em 0,1 mL de TAC (10 mg/mL) e 0,9 mL de 5-FU (50 mg/mL) até 3 vezes por semana.
Um total de 85% de quelóides mostrou uma melhoria superior a 50% num estudo aberto de Kontochristopoulos et al em que 20 quelóides foram tratados uma vez por semana com 5-FU intralesional (50 mg/mL) para uma média de 7 tratamentos, com uma taxa de recorrência de 47% no prazo de 1 ano após o tratamento. O índice de proliferação de Ki-67 foi significativamente reduzido (P = .0001) após o tratamento.
Nanda e Reddy trataram 28 pacientes com quelóides múltiplos num ensaio clínico prospectivo, aleatório e não controlado com injecções semanais de 5-FU a 50 mg/mL e relataram quase 80% dos pacientes com mais de 50% de melhoria. Regressão da periferia e achatamento ocorreram em todos os pacientes. Em 22 dos 28 pacientes, os sintomas desapareceram completamente, enquanto que os restantes mostraram uma boa resposta. A diminuição do tamanho foi relatada em 70% dos pacientes.
5-FU em combinação com outras terapias aumenta significativamente a eficácia em relação às modalidades únicas.
Num estudo aleatório duplo-cego, 40 pacientes com quelóides ou cicatrizes hipertróficas receberam 8 injecções semanais de TAC 10 mg/mL ou uma combinação de TAC 4 mg/mL mais 5-FU 45 mg/mL. Na semana 12, ambos os grupos apresentaram melhorias; contudo, as lesões no grupo TAC mais 5-FU tinham uma maleabilidade significativamente maior e menos eritema, altura, comprimento e largura (P< .05) do que o grupo TAC em comparação com a linha de base (P< .05).
Num ensaio clínico aleatório de Asilian et al, 69 pacientes com quelóides e cicatrizes hipertróficas foram tratados com uma combinação de 5-FU (50 mg/mL), TAC (40 mg/mL), e um laser pulsado de 585-nm (PDL) a 5-7,5 J/cm2, mostrando que era mais eficaz do que o TAC e TAC mais 5-FU. Na semana 12, foi observada uma redução estatisticamente significativa no comprimento, altura e largura em todos os grupos em comparação com a linha de base (P< .05). Num ensaio clínico aleatório, Manuskiatti e Fitzpatrick encontraram uma melhoria clínica estatisticamente significativa nas cicatrizes da esternotomia queloidal e hipertrófica usando estas 3 modalidades separadamente e uma combinação de TAC e 5-FU em comparação com a linha de base. Não foi encontrada qualquer diferença entre as 4 modalidades de tratamento.
5-FU foi utilizado para tratar um paciente com quelóides e cicatrizes hipertróficas após a dermoabrasão facial. O paciente recebeu 6 injecções intralesionais de 5-FU com folhas de silicone aplicadas posteriormente durante um período de 3 meses. Durante 7 meses de seguimento, notou-se uma melhoria significativa no tamanho, cor e textura das cicatrizes. Além disso, a dor e a comichão tinham sido completamente resolvidas.
Sadeghinia et al compararam a utilização de TAC intralesional 40 mg/mL a 20 mg/cm2 de lesão e tatuagem 5-FU (50 mg/ml) num estudo duplo-cego. Quarenta pacientes foram aleatorizados em 2 grupos, que receberam o tratamento de 4 em 4 semanas durante 12 semanas. Na semana 44, ambos os grupos apresentaram melhorias em todos os parâmetros (eritema, prurido, altura, superfície e endurecimento), mas a melhoria foi mais significativa no grupo 5-FU (P< .05).
Embora alguns estudos tenham mostrado bons resultados, parece que a triamcinolona é uma alternativa melhor tolerada e menos tóxica ao 5-FU na gestão de quelóides.
Doxorubicina (Adriamycin)
Doxorubicina (Adriamycin) é um agente quimioterápico vulgarmente utilizado que inactiva irreversivelmente a 4-hidroxilase de prolilase nos fibroblastos cutâneos humanos e tem demonstrado inibir a montagem da cadeia alfa do colagénio.
Sasaki et al mostraram através da análise electroforese em gel de dodecyl sulfato de sódio-poliacrilamida (SDS-PAGE) que a doxorubicina, a uma concentração clinicamente terapêutica de 12,5 µm, inibe a montagem de moléculas de colagénio triplo-helico. A análise SDS-PAGE de culturas de controlo mostrou uma grande fracção de polipéptidos procollagen marcados com prolina na conformação triplo-helical; contudo, após a adição de doxorubicina a 12,5 µm, foi encontrada uma quantidade muito pequena de cadeias alfa intactas. Estes resultados sugerem que a cicatrização deficiente observada em doentes com cancro que recebem doxorubicina pode resultar da inibição da prolil 4-hidroxilase.
Outro mecanismo de inibição da síntese de colagénio induzida pela doxorubicina inclui a inibição da enzima prolidase, que é fundamental no processo de ressíntese do colagénio, clivagem dos imidodipéptidos contendo C-terminal, e disponibilização da prolina para a sua reciclagem e posterior geração de novo colagénio. Muszynska et al demonstraram este processo em fibroblastos de pele humana cultivada, sugerindo também que esta inibição é um evento pós-tradicional.
Outros agentes como a doxiciclina, outros anti-inflamatórios não esteróides (ou seja, ácido acetilsalicílico, salicilato de sódio, fenilbutazona, indometacina), daunorubicina, gentamicina, netilmicina, antraciclina) são também capazes de inibir a prolidase em fibroblastos cutâneos humanos cultivados. Estudos adicionais são necessários para determinar se a doxorubicina ou qualquer um dos agentes acima mencionados pode ser útil para tratar pacientes com cicatrizes excessivas.
Bleomicina
Injeções de bleomicina causam necrose de queratinócitos com um infiltrado inflamatório misto. Vários estudos demonstraram que a bleomicina pode ser utilizada eficazmente para tratar quelóides e cicatrizes hipertróficas.
Bleomicina foi administrada a uma concentração de 1,5 UI/mL a 13 pacientes utilizando o método de punção múltipla. A bleomicina foi pingada sobre a lesão, e depois foram feitas múltiplas perfurações nas lesões utilizando uma seringa. Sete pacientes tiveram um achatamento completo, 5 pacientes tiveram um achatamento altamente significativo, e 1 paciente teve um achatamento significativo. Do mesmo modo, Espana et al também relataram um achatamento completo em 6 de 13 pacientes, um achatamento altamente significativo em 6 de 13 pacientes, e um achatamento significativo num único paciente. Dois pacientes apresentaram uma recorrência como um pequeno nódulo 10 e 12 meses após a última infiltração.
Em outro estudo de 31 quelóides, os pacientes foram tratados com 3-5 infiltrações de bleomicina num período de 1 mês. A regressão total ocorreu em 84% dos quelóides, e tanto o volume do quelóide como a deficiência funcional foram reduzidos.
Bodokh e Brun relataram um achatamento completo em 69,4% dos 36 pacientes com quelóides e cicatrizes hipertróficas. Saray et al obtiveram um achatamento completo em 73,3%, um achatamento altamente significativo em 6,7%, e um achatamento moderado em 6,7% das lesões após a administração de injecções intralesionais por jacto de bleomicina em 15 pacientes.
No único ensaio clínico aleatório que utilizou a técnica de tatuagem, com a qual pequenas quantidades do fármaco são absorvidas, minimizando assim os efeitos adversos sistémicos, Naeini et al reportaram resultados significativamente melhores com a bleomicina intralesional em comparação com o grupo de controlo (ou seja, combinação de crioterapia e TAC) em lesões maiores que 100 mm2 (P = .03). Foram observadas complicações locais, tais como hiperpigmentação, em 75% dos pacientes.
Cicatrizes hipertróficas e quelóides foram tratadas com bleomicina intralesional. Foram dadas três aplicações em intervalos de 15 dias, e uma quarta e última aplicação foi dada 2 meses após a terceira aplicação. Observou-se um achatamento completo em 44%, um achatamento significativo em 22%, um achatamento adequado em 14%, e nenhum achatamento em 20%. O Pruritus foi completamente aliviado em 89% dos pacientes.
Manca et al descobriram que a electroporação em combinação com a bleomicina é um tratamento eficaz para quelóides ou cicatrizes hipertróficas ou para aqueles que não respondem a outros tratamentos. No seu estudo, 20 pacientes com quelóides ou cicatrizes hipertróficas tiveram uma redução mediana de 87% em volume e 94% das lesões mostraram uma redução de volume superior a 50%. A pliabilidade das cicatrizes e as pontuações do eritema também foram significativamente reduzidas. Foi observado menos prurido em 89% dos doentes e a dor foi reduzida em 94%.
A combinação de bleomicina e esteróides intralesionais como a triamcinolona tem mostrado repetidamente bons resultados. Mais recentemente, Camacho-Martinez et al conceberam um estudo em duas partes. Utilizaram 0,375 UI de bleomicina e 4 mg de acetonida de triamcinolona a 1 cm2 e foi considerado um procedimento aceitável para o tratamento de quelóides. Os melhores resultados foram obtidos em quelóides maiores que 1 cm2 ou quando divididos em áreas quadradas de 1-cm2.
Verapamil
Verapamil é um bloqueador de canais de cálcio que bloqueia a síntese e secreção de moléculas de matriz extracelular (por exemplo, colagénio, GAGs, fibronectina) e aumenta a fibrinase.
Num estudo de 22 pacientes com quelóides, os pacientes foram tratados com excisão cirúrgica em combinação com reconstrução com W-plasty ou enxerto de pele e injecção de verapamil (5 tratamentos de verapamil a 2,5 mg/mL-dose variável de 0,5-5 mL, dependendo do tamanho do quelóide) durante um período de 2 meses e foram avaliados num seguimento de 2 anos. Dois pacientes tinham quelóides que diminuíram de tamanho em relação à lesão original, 2 pacientes tinham cicatrizes hipertróficas, 4 pacientes tinham prurido, e 1 paciente tinha um quelóide no local doador (local de enxerto de pele). A série de casos relatou uma média de 6,4 na satisfação dos doentes numa escala de 1 a 10.
D’Andrea et al, a partir de um estudo comparativo de caso-controlo, relataram resolução em 54% dos pacientes que tiveram os seus quelóides tratados por uma combinação de excisão cirúrgica, folha de silicone, e verapamil intralesional versus 18% no grupo de controlo sem verapamil intralesional. A taxa de recorrência foi de 36% no grupo activo após 18 meses de seguimento.
Numa série de casos, Skaria relatou resolução completa de 4 de 6 quelóides e 1 de 2 cicatrizes hipertróficas no seguimento de 1 ano após a remoção cirúrgica da cicatriz e mais uma injecção intralesional de verapamil nas doses de 2,5 mg/mL.
Lawrence relatou 55% de quelóides curados do lóbulo da orelha em 52% dos pacientes após a combinação de excisão cirúrgica, verapamil intralesional, e brincos de pressão após uma média de 28 meses de seguimento.
Num ensaio clínico aleatório, Margaret Shanthi et al compararam verapamil intralesional e TAC intralesional para o tratamento de quelóides e cicatrizes hipertróficas, relatando uma redução na vascularidade, maleabilidade, altura e largura em ambos os grupos após 3 semanas de tratamento. Este resultado foi mantido a 1 ano após a interrupção do tratamento. Embora a taxa de melhoria tenha sido mais rápida no grupo TAC, de um modo geral, não se notou qualquer diferença entre os 2 grupos.
Ahuja et al estudaram 40 pacientes (48 cicatrizes) e compararam os efeitos das injecções de triamcinolona e verapamil. Este grupo concluiu que embora o critério de tratamento padrão de primeira linha continue a ser a triamcinolona, o verapamil é quase igualmente eficaz, com muito poucos efeitos adversos, e oferece uma opção terapêutica para tratar cicatrizes maiores e recalcitrantes.
Ácido retinóico
Ácido retinóico diminui o tonofilamento normal e a síntese de queratoidalina, aumenta a produção de substâncias mucóides e a taxa de crescimento das células epidérmicas, e inibe a síntese de ADN in vitro.
Num ensaio clínico envolvendo 21 pacientes com 28 quelóides e cicatrizes hipertróficas, o ácido retinóico tópico foi aplicado durante pelo menos 3 meses duas vezes por dia e mostrou resultados favoráveis em 77-79% das lesões. Isto inclui uma diminuição do tamanho e dos sintomas da cicatriz.
Além disso, porque os retinóides afectam o metabolismo do colagénio, outro estudo envolvendo 9 fêmeas e 2 machos com quelóides tratados com 0,05% de tretinoína topicamente durante 12 semanas mostrou uma diminuição significativa no peso (P< .04) e tamanho (P< .01) dos quelóides quando se compara o estado das lesões no início do estudo e na semana 12.
Estudos in vitro demonstraram que os retinóides podem modular a produção de colagénio e a proliferação de fibroblastos normais e queloidais. Aplicações in vivo de 0,05% de ácido retinóico tópico podem levar a uma redução das cicatrizes hipertróficas em 50-100% dos pacientes e dos quelóides em menos de 20% dos pacientes. Os efeitos adversos mais comuns relatados foram a fotossensibilidade, dermatite de contacto irritante, e atrofia cutânea.
Retinóides também podem ser utilizados como tratamento preventivo. Kwon et al compararam a utilização de gel de silicone e creme de tretinoína após o estudo de 44 cicatrizes após a cirurgia. Verificaram que, após 24 semanas de tratamento, ambas as modalidades terapêuticas foram igualmente eficazes na prevenção de cicatrizes hipertróficas e quelóides em comparação com o grupo de controlo.
Imiquimod
Imiquimod (1–1H-imidazoquinolin-4-amin) pertence à família das imidazoquinolinas. Imiquimod induz TNF-alfa, IFN-alfa e IFN-gama, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, e IL-12 e altera a expressão de marcadores de apoptose.
Num estudo, 13 quelóides foram tratados com excisão em combinação com aplicações nocturnas de creme de imiquimod 5% durante 8 semanas. Dez pacientes com 11 quelóides completaram o estudo de 6 meses, e nenhum quelóide se repetiu após 6 meses. Foi sentida uma ligeira irritação com a aplicação de imiquimod, e alguns pacientes precisaram de um período de férias da medicação. A hiperpigmentação foi experimentada por mais de metade dos pacientes do estudo.
Em 2 estudos-piloto diferentes, o imiquimod 5% de creme foi aplicado em quelóides do lóbulo da orelha pós-barba ou totalmente excisados. Foi demonstrado que a taxa de recorrência em quelóides pós-barba era de 0% após 12 meses de seguimento e 75% sem recorrência após 24 semanas de excisão paralela do quelóide. Embora a presença de eventos adversos locais não tenha afectado o tratamento, foi necessário um período de repouso.
Num estudo diferente, 15 pacientes com cicatrizes hipertróficas 2 meses após a cirurgia aos seios foram tratados com petrolato ou creme imiquimod 5%. Com 24 semanas, quase todas as cicatrizes tratadas com imiquimod tiveram melhor classificação após avaliação com escalas padronizadas. Os resultados demonstraram que o tratamento com imiquimod melhorou a qualidade das cicatrizes e a cor após a cirurgia.
Mais recentemente, em estudo de Chuangsuwanich et al, 45 pacientes com quelóides excisados foram tratados com creme imiquimod 5% 2 semanas após a operação, em noites alternadas, durante 8 semanas. Após um período de seguimento de 6-9 meses, 10 dos quelóides recorreram (28,6% de taxa de recorrência global), com efeitos adversos encontrados em 13 pacientes (37,1%). Curiosamente, os quelóides localizados no pinna tiveram a menor taxa de recidiva (2,9%) em comparação com os da parede torácica ou pescoço (83,3% e 14,3%, respectivamente).
Tacrolimus
p>Tacrolimus é um imunomodulador que inibe o TNF-alfa. Verificou-se que o Gli -1, um oncogene, está sobreexpresso em fibroblastos de quelóides. A inibição deste oncogene pode restaurar o processo natural de apoptose e diminuir a proliferação da proteína ECM. A rapamicina, um análogo próximo do tacrolimus, foi utilizada num estudo in vitro e verificou-se que inibia o gli -1 oncogene, dando assim uma justificação para iniciar ensaios clínicos de tacrolimus tópico e rapamicina.
Num estudo piloto de rótulo aberto, 11 pacientes utilizaram tacrolimus 0,1% de pomada duas vezes por dia durante 12 semanas nos seus quelóides. Embora os resultados não fossem estatisticamente significativos, o estudo mostrou uma diminuição da endurecimento, sensibilidade, eritema, e prurido para a maioria dos pacientes.
Kim et al observaram a resolução de um quelóide num paciente durante um curso de tacrolimus tópico para dermatite atópica.
Sirolimus
Sirolimus é um inibidor do alvo mamífero da rapamicina (mTOR), uma serina/trêsonina quinase que regula a expressão do colagénio. Ao inibir o mTOR, o sirolimo bloqueia a resposta à IL-2 e diminui a deposição de ECM. Semelhante à rapamicina, o sirolimus inibe a transdução do sinal Gli -1. As kinases mTOR formam 2 complexos multiproteínas distintos, mTORC1 e mTORC2. Num estudo in vitro e ex vivo, 2 compostos, KU-0063794 e KU-0068650, demonstraram ser potentes e altamente selectivos inibidores competitivos da mTORC1 e mTORC2 em comparação com a rapamicina, que inibe a mTORC1 sozinha. Os compostos mostraram uma actividade antifibrótica promissora, com aparente ausência de toxicidade in vivo.
Foi encontrada uma maior concentração de VEGF e uma maior densidade de vasos sanguíneos na camada basal da epiderme do tecido queloidal, em comparação com a pele normal. Em queratinócitos quelóides co-cultivados e fibroblastos expostos ao sirolimo, a expressão VEGF mostrou ser desregulada de forma dose-dependente. Através da inibição do VEGF, o sirolimo pode controlar o perfil de expressão dos fibroblastos dérmicos subjacentes.
Tamoxifen
Tamoxifen, um antiestrogénio sintético não esteróide utilizado para tratar o cancro da mama, demonstrou inibir a proliferação de fibroblastos quelóides e a sua síntese de colagénio em culturas de monocamada. Hu et al demonstraram que o tamoxifeno apresenta uma inibição dose-dependente e reversível da contracção de fibroblastos dérmicos humanos adultos in vitro.
Tamoxifen também demonstrou reduzir o TGF-alfa, e a sua isoforma TGF-alfa1, produção por fibroblastos queloides in vitro. Mikulec et al demonstraram que os fibroblastos quelóides têm uma produção significativamente inferior de TGF-alfa1 quando expostos a 16 µmol/L de tamoxifeno no segundo dia de cultura, quando comparados com os fibroblastos quelóides de controlo (P = .05).
Botulinum toxin A
Botulinum toxin A (BTA) é uma neurotoxina que provoca uma paralisia flácida da musculatura local e reduz a tensão cutânea. Esta redução da força de tracção cutânea durante a cicatrização da ferida pode representar um novo alvo terapêutico para tratar quelóides.
Num estudo in vitro, 64% dos fibroblastos cultivados encontravam-se na fase G0-G1 do ciclo celular quando expostos à BTA, enquanto 35,4% estavam nas fases proliferativas (ou seja, G2, M, S). Em comparação, os fibroblastos cultivados que não foram expostos ao BTA tinham a seguinte distribuição: 36% (G0-G1) e 64% (fases proliferativas). O efeito da BTA na distribuição do ciclo celular dos fibroblastos pode indicar que a BTA pode melhorar o eventual aparecimento e inibir o crescimento de cicatrizes hipertróficas e quelóides.
Num estudo prospectivo e não controlado que avalia os efeitos da BTA no tratamento dos quelóides, foram injectados 12 quelóides por via intralesional a uma concentração de 35 U/mL, com a dose total a variar de 70-140 U por sessão. As injecções foram dadas a intervalos de 3 meses por um máximo de 9 meses. Com 1 ano de seguimento, os resultados terapêuticos foram excelentes (n = 3), bons (n = 5), e justos (n = 4), sem que os pacientes falhassem a terapia ou mostrassem sinais de recidiva.
Nineteen pacientes com cicatrizes hipertróficas receberam injecções intralesionais de BTA (2,5 U/mL em intervalos de 1 mês) durante 3 meses. Todos os pacientes mostraram uma melhoria aceitável das cicatrizes aos 6 meses de seguimento. Os índices de eritema, prurido e pliabilidade foram significativamente mais baixos após as injecções de BTA em comparação com a linha de base.
Numa série de casos, 12 pacientes (n=10 brancos, n=01 chineses, e n=01 sul asiáticos) com quelóides em diferentes partes do corpo (n=9 pré-esternal; n=3 pescoço, coxa, e bochecha), previamente tratados com modalidades convencionais, receberam entre 20 e 100 unidades de BTA em cada visita durante os últimos 5 anos (sem frequência especificada). Oito pacientes tiveram simultaneamente injecções alternadas de triamcinolona intradérmica. O achatamento completo dos quelóides foi obtido após um intervalo de 2-43 meses de injecções repetidas. Dois de 12 pacientes tiveram recidivas adjacentes a áreas previamente tratadas. Um paciente desenvolveu atrofia, levando à ulceração e a novas recidivas.
Injeções intramusculares de BTA juntamente com técnicas de revisão de cicatrizes no rosto podem ajudar a reduzir o desenvolvimento de uma cicatriz mais ampla.
Estudos maiores, aleatórios e controlados são justificados para determinar o papel da BTA no tratamento de quelóides e cicatrizes hipertróficas.
TGF-beta e isómeros
TGF-beta e os seus isómeros têm demonstrado desempenhar um papel central nas perturbações fibróticas caracterizadas pela acumulação excessiva de material de matriz intersticial nos pulmões, rins, fígado, e outros órgãos. Foi demonstrado que o TGF-beta1 e o TGF-beta2 estimulam os fibroblastos a produzir colagénio e têm um efeito directo e independente na contracção de fibroblastos in vitro. Contudo, o TGF-beta3 pode impedir a cicatrização.
Um estudo de Shah et al demonstrou que a adição exógena de TGF-beta3 reduz a fibronectina e a deposição de colagénio dos tipos I e III nas fases iniciais da cicatrização cutânea de ratos e na cicatrização geral da ferida.
Um novo produto antifibrótico, avotermina (Juvista, Renovo; Manchester, Reino Unido) tem sido extensivamente estudado. A avotermina é derivada do recombinante humano TGF-beta3. Este produto demonstrou ser prometedor num ensaio da fase I e em 2 ensaios da fase II, concluídos no Reino Unido. Nestes estudos, as feridas tratadas com avotermina mostraram uma melhoria estatisticamente significativa na aparência da cicatriz, com uma taxa de resposta superior a 70%. Após análise de dados de segurança sobre mais de 1500 sujeitos humanos, a avotermina não parece ter problemas de segurança ou tolerabilidade para utilização na prevenção ou redução de cicatrizes.
Num ensaio aleatório, duplo-cego, controlado por placebo, dentro do paciente, fase II para investigar a segurança e eficácia de 200 ng por 100 μL por cm linear de margem de ferida de avotermina quando administrada duas vezes após cirurgia de revisão de cicatrizes, a análise global mostrou que o ponto final primário (ou seja, avaliação fotográfica por um painel leigo durante um período de 6 semanas a 7 meses de pós-cirurgia utilizando uma escala visual analógica) foi atingido (P = .038). A avaliação dos investigadores aos 7 meses pós-cirúrgicos utilizando uma escala análoga visual também obteve significado estatístico (P = .036). Aproximadamente 75% das cicatrizes de 7 meses avaliadas a partir de feridas tratadas com avotermina foram consideradas como tendo uma estrutura mais parecida com a pele normal em comparação com o placebo na análise histopatológica.
Bush et al avaliaram 71 indivíduos (com idades entre 18-45 anos) que receberam avotermina a 50 ou 200 ng/100 μL/centimetro linear da margem da ferida. As feridas incisionais no aspecto interno de cada braço foram aleatorizadas para receber o seguinte: nenhuma injecção (apenas tratamento padrão da ferida), 1 injecção intradérmica de avotermin ou placebo (imediatamente antes da cirurgia), ou 2 injecções de avotermin ou placebo (imediatamente antes da cirurgia e 24 h mais tarde). A avotermina a 200 ng/100 μL/ centímetro linear, administrada uma ou duas vezes, conseguiu melhorias significativas na aparência da cicatriz em comparação com os controlos (P< .02 para todas as comparações). A dose de 50-ng, administrada duas vezes, alcançou melhorias significativas na aparência da cicatriz em relação ao placebo (P = .043). O tratamento foi bem tolerado.
Um estudo duplo-cego, randomizado (ou seja, RN1001-0042) avaliou a eficácia e segurança de 4 doses de avotermina administradas uma vez. Foi estudado um total de 156 pacientes submetidos a cirurgia bilateral para remoção de varizes das veias das pernas por ligação safenofemoral e remoção de veias safenas longas. Foram administradas quatro doses diferentes de avotermina (5, 50, 200 ou 500 ng por 100 µL, a 100 µL por cm linear de margem da ferida). A variável de eficácia primária foi a pontuação total da cicatriz (ToScar) avaliada entre 6 semanas e 7 meses. Avotermin 500 ng melhorou significativamente o aspecto da cicatriz da virilha em comparação com placebo (diferença média de 16-49 mm no painel ToScar; P = .036). Avotermin 500 ng por 100 µL por cm linear de margem da ferida dada uma vez é bem tolerada e melhora significativamente o aspecto da cicatriz.
TGF está actualmente a ser estudada em ensaios clínicos em curso para utilização como tratamento adjuvante após a excisão de quelóides de lóbulo da orelha.
Factor de crescimento da epiderme
Factor de crescimento da epiderme (EGF) é um factor de crescimento produzido por plaquetas, macrófagos e monócitos e é activado pela ligação com o receptor EGF presente nos queratinócitos e fibroblastos. Actua estimulando a proliferação de queratinócitos e alterando a actividade dos fibroblastos, resultando na redução do tempo de cicatrização e na melhoria da resistência à tracção das cicatrizes. Constatou-se que está envolvido na cicatrização de feridas. É regulada no início do período fetal e pensa-se que seja uma importante citocina na cicatrização fetal sem cicatrizes.
O papel do EGF humano recombinante (rhEGF) nas cicatrizes está a ser investigado. Num modelo de ferida murina de espessura total, o rhEGF diminuiu a expressão TGF-beta1, suprimindo a deposição de colagénio e reduzindo as cicatrizes cutâneas.
rhEGF também tem sido estudado em estudos humanos. Shin et al avaliaram os efeitos do rhEGF na prevenção de cicatrizes após a tiroidectomia. A Escala de Cicatriz de Vancouver total (VSS) foi significativamente inferior no tratamento em comparação com o grupo de controlo, embora o eritema, pigmentação, elasticidade, e hidratação não fossem significativamente diferentes.
Hydrogel scaffold
Hydrogel scaffold está aprovado para ser utilizado na Europa para a melhoria da cicatrização e cicatrização de feridas e está disponível como um andaime de gelatin-dextran hidrogel de porco injectável. A sua aprovação é para a injecção de locais de incisão imediatamente antes do fecho. Pensa-se que funciona como uma malha para a aderência de fibroblastos, levando a uma distribuição mais regulada e organizada, com melhor resultado de cicatrização de feridas.
Hydrogel scaffold foi também estudado no tratamento de quelóides. Berman et al estudaram 19 sujeitos com 26 quelóides de orelha. Foram tratados com excisão seguida de injecção com 3 mL do andaime por 2,5 cm de margem da ferida, juntamente com aproximação e fecho da margem da ferida. No seguimento de 12 meses, a taxa de recorrência foi de 19,2%, e cada uma das recorrências mediu menos de 15% do volume original, com 60% das recorrências medindo menos de 5%. Também, a satisfação média das cicatrizes dos doentes numa escala de 1-10 foi de 9,9,
Outros alvos potenciais
P>Potenciais alvos terapêuticos incluem o homólogo decapentaplégico (Smad)3, a caixa de grupo proteína-1 de alta mobilidade, e a calcimicina.