Mecanismo da Toxicidade
Viper venenos de víbora são uma combinação complexa de proteínas enzimáticas e não enzimáticas (Caixa 75-1). O principal objectivo do veneno não é matar, mas sim imobilizar a presa e predigestar o seu tecido. O veneno é derivado de glândulas salivares modificadas. O veneno é 90% de água e tem um mínimo de 10 enzimas e 3 a 12 proteínas não enzimáticas e péptidos em qualquer serpente individual. Os componentes não enzimáticos, chamados “fracção mortal”, têm uma dose mediana letal (LD50) mais de 50 vezes menor do que a do veneno bruto.
Mais de 60 polipéptidos purificados foram identificados em venenos crotalide. Foram caracterizadas aproximadamente 50 fracções de veneno crotalide enzimático. As enzimas proteolíticas semelhantes à tripsina, que são catalisadas por metais (por exemplo, cálcio, magnésio, e zinco), são constituintes comuns do veneno da víbora do poço e causam uma marcada destruição dos tecidos. A arginina éster hidrolase é um agente libertador de bradicinina que pode afectar negativamente a actividade de coagulação. As enzimas semelhantes à trombina também podem mediar o aumento da actividade de coagulação. A cascavel diamante oriental (C. adamanteus) enzima venenosa, protease H, induz hemorragia sistémica.6 Cinco toxinas proteolíticas do veneno da cascavel diamante ocidental (C. atrox) induzem hemorragia por clivagem da lamina e da membrana do porão na banda A.7,8 A crotavirina, encontrada no veneno da cascavel da pradaria (C. viridis viridis), é um potente inibidor da agregação plaquetária e previne a interacção plaquetária-colagénio através da ligação às fibras de colagénio. A interferência com a interacção plaquetária-colagénio tem o efeito líquido de bloquear as funções plaquetárias mediadas pelo colagénio, tais como adesão, reacção de libertação, formação de tromboxano, e agregação.9 O mecanismo preponderante da afibrinogenemia observada num doente após a envenenação da cascavel diamante ocidental (C. atrox) é um reflexo da fibrinogenólise e não uma coagulopatia de consumo primário. A fibrinogenólise resulta da activação indirecta do plasminogénio pelo activador do plasminogénio vascular.10
Diferenças no veneno de uma espécie induzidas pela idade da cobra são realçadas por um estudo das cascavéis do Pacífico Norte (Crotalus viridis organus) no qual se demonstrou que os venenos adultos têm aproximadamente cinco vezes mais actividade fibrinogenolítica protease. Duas bandas de protease foram identificadas em cobras juvenis e subadultas, e quatro bandas foram identificadas em venenos adultos usando filtração em gel.11 A metaloproteinase de zinco com actividade fibrinolítica foi isolada do veneno das cabeças de cobre (Agkistrodon contortrix) e é chamada fibrolase. Um local específico de clivagem da fibrolase encontra-se na cadeia alfa da fibrina. A complexidade da questão da variação dos componentes do veneno é realçada pelas diferenças encontradas na fibrinólise e na inactivação complementar dos venenos de diferentes cascavéis de cauda preta (Crotalus molossus molossus). Num estudo de 72 venenos individuais de cascavéis de cauda preta, foi feita a seguinte conclusão: não houve diferenças de veneno em função da distribuição geográfica; contudo, a variabilidade individual do veneno foi suficientemente significativa para ser identificada como uma importante realidade clínica.12
Hyaluronidase, presente na maioria dos venenos, catalisa a clivagem das ligações glicosídicas internas e mucopolissacáridos, levando a diminuições na viscosidade do tecido conjuntivo. A hialuronidase é vulgarmente chamada “factor de espalhamento”, uma vez que esta decomposição facilita a penetração de outros componentes do veneno no tecido. A colagenase é também encontrada no veneno, e a sua principal função é digerir o colagénio, quebrando assim o tecido conjuntivo.
A enzima fosfolipase A é distribuída pelos venenos da víbora do poço. Esta enzima catalisa a hidrólise de ligações de ésteres gordos em fosfatídeos diacilídeos, que formam lisofosfatídeos e libertam ácidos gordos insaturados e saturados. Existem muitas isoenzimas antigenicamente diferentes. Existe alguma controvérsia sobre a extensão de quaisquer efeitos neurotóxicos que estas isoenzimas possam possuir. Muitas substâncias celulares podem ser libertadas por esta enzima, incluindo histamina, quininas, substância de reacção lenta, serotonina, e acetilcolina. A extensão da libertação destes compostos fisiologicamente activos depende muito provavelmente da capacidade da fosfolipase A de degradar as membranas. A enzima, fosfolipase B, também pode estar presente e é responsável pela hidrolização dos lisofosfatídeos. As fosfodiesterases, tais como a fosfoidrolase diéster, libertam o mononucleótido 5′, atacando assim o ADN e RNA e derivados da arabinose. l-Aminoácido oxidase catalisa a oxidação dos ácidos l-alfa-amino e l-alfa-hidroxiácidos. Este é o mais activo dos aminoácidos oxidase conhecidos e foi encontrado em todos os venenos de víboras de fossa estudados; é responsável pela cor amarela do veneno. Nicotinamida adenina dinucleotide (NAD)-nucleotidase é encontrada em Agkistrodon mas não no veneno de Crotalus. A enzima catalisa a hidrólise da nicotinamida N-ribosídica ligações de NAD, formando ribósido difosfato de adenosina e nicotinamida. Outras enzimas possivelmente presentes no veneno da víbora incluem o RNAse, DNAse, 5′-nucleotidase, e a desidrogenase láctica. Os efeitos cardiotóxicos directos das proteínas venenosas têm sido exibidos em alguns venenos de víboras de fossa, particularmente as cascavéis cascavel diamante.
Um ponto chave é que a síndrome de envenenamento reflecte a complexidade do veneno. O corpo tem de responder aos efeitos de múltiplas fracções de veneno, metabolizar cada uma, e lidar com a miríade resultante de metabolitos. Para além das propriedades farmacológicas individuais destas proteínas e dos seus metabolitos, foi demonstrado que alguns componentes actuam sinergicamente na produção de efeitos ou reacções específicas. O efeito líquido desta interacção do veneno com a resposta da vítima é um guisado metabólico de peptídeos tóxicos e enzimas digestivas. Além disso, a categorização tradicional das víboras das covas como tendo apenas venenos hematotóxicos deve ser reavaliada porque algumas subpopulações de cascavéis possuem apenas veneno neurotóxico.
A cascavel média precisa de 21 dias para reabastecer o veneno gasto. Os peptídeos da “fracção letal” são os primeiros a regenerar-se. Isto acrescenta mais uma variável a qualquer envenenamento.