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Grupo farmacoterapeuta: citostático (antimetabolite), código ATC: L01BC06

Capecitabina é um carbamato de fluoropirimidina não citotóxico, que funciona como um precursor da moiety 5-fluorouracil (5-FU) administrado oralmente. A capecitabina é activada através de várias etapas enzimáticas (ver secção 5.2). A enzima envolvida na conversão final em 5-FU, timidina fosforilase (ThyPase), encontra-se nos tecidos tumorais, mas também nos tecidos normais, embora normalmente a níveis mais baixos. Nos modelos de xenoenxerto de cancro humano, a capecitabina demonstrou um efeito sinérgico em combinação com docetaxel, que pode estar relacionado com a upregulação da timidina fosforilase por docetaxel.

Existem provas de que o metabolismo do 5-FU na via anabólica bloqueia a reacção de metilação do ácido desoxiridílico ao ácido timidílico, interferindo assim com a síntese do ácido desoxirribonucleico (ADN). A incorporação de 5-FU leva também à inibição da síntese de RNA e proteínas. Uma vez que o DNA e o RNA são essenciais para a divisão e crescimento celular, o efeito do 5-FU pode ser o de criar uma deficiência de timidina que provoca um crescimento desequilibrado e a morte de uma célula. Os efeitos da privação de ADN e RNA são mais marcados nas células que proliferam mais rapidamente e que metabolizam o 5-FU a um ritmo mais rápido.

Câncer colorretal e de cólon:

Monoterapia com capecitabina no cancro do cólon adjuvante

Dados de um ensaio clínico multicêntrico, randomizado e controlado de fase III em pacientes com cancro do cólon de fase III (Dukes’ C) suporta a utilização de capecitabina para o tratamento adjuvante de pacientes com cancro do cólon (Estudo XACT; M66001). Neste ensaio, 1987 os pacientes foram randomizados para tratamento com capecitabina (1250 mg/m2 duas vezes por dia durante 2 semanas, seguido de um período de repouso de 1 semana e dado como ciclos de 3 semanas durante 24 semanas) ou 5-FU e leucovorin (regime da Clínica Mayo: 20 mg/m2 de leucovorina IV seguido de 425 mg/m2 de bolo intravenoso 5-FU, nos dias 1 a 5, de 28 em 28 dias durante 24 semanas). A capecitabina era pelo menos equivalente a IV 5-FU/LV em sobrevivência livre de doenças por população do protocolo (relação de perigo 0,92; 95% CI 0,80-1,06). Na população total aleatorizada, os testes de diferença de capecitabina vs 5-FU/LV em sobrevivência livre de doença e global mostraram rácios de perigo de 0,88 (95% CI 0,77 – 1,01; p = 0,068) e 0,86 (95% CI 0,74 – 1,01; p = 0,060), respectivamente. A mediana do seguimento na altura da análise era de 6,9 anos. Numa análise multivariada de Cox pré-planejada, foi demonstrada a superioridade da capecitabina em comparação com o bolus 5-FU/LV. Os seguintes factores foram pré-especificados no plano de análise estatística para inclusão no modelo: idade, tempo desde a cirurgia até à aleatorização, sexo, níveis de CEA na linha de base, gânglios linfáticos na linha de base, e país. Na população total aleatorizada, a capecitabina mostrou-se superior a 5FU/LV para sobrevivência sem doenças (hazard ratio 0,849; 95% CI 0,739 – 0,976; p = 0,0212), bem como para sobrevivência global (hazard ratio 0,828; 95% CI 0,705 – 0,971; p = 0,0203).

Terapia combinada no cancro do cólon adjuvante

Dados de um ensaio clínico multicêntrico, randomizado e controlado de fase 3 em doentes com cancro do cólon de fase III (Dukes’ C) suporta a utilização de capecitabina em combinação com oxaliplatina (XELOX) para o tratamento adjuvante de doentes com cancro do cólon (estudo NO16968). Neste ensaio, 944 pacientes foram aleatorizados a ciclos de 3 semanas durante 24 semanas com capecitabina (1000 mg/m2 duas vezes por dia durante 2 semanas seguidas de um período de repouso de 1 semana) em combinação com oxaliplatina (130 mg/m2 de infusão intravenosa durante 2 horas no dia 1 a cada 3 semanas); 942 pacientes foram aleatorizados a bolus 5-FU e leucovorin. Na análise primária para DFS na população ITT, XELOX mostrou-se significativamente superior a 5-FU/LV (HR=0,80, 95% CI=; p=0,0045). A taxa de DFS de 3 anos foi de 71% para XELOX contra 67% para 5-FU/LV. A análise para o parâmetro secundário de RFS suporta estes resultados com um HR de 0,78 (95% CI=; p=0,0024) para XELOX vs. 5-FU/LV. A XELOX mostrou uma tendência para uma SO superior com uma FC de 0,87 (95% CI=; p=0,1486) o que se traduz numa redução de 13% no risco de morte. A taxa de OS de 5 anos foi de 78% para a XELOX contra 74% para 5-FU/LV. Os dados de eficácia baseiam-se num tempo médio de observação de 59 meses para OS e 57 meses para DFS. A taxa de retirada devido a eventos adversos foi mais elevada no braço de terapia combinada XELOX (21%) em comparação com a do braço de monoterapia 5-FU/LV (9%) na população ITT.

Monoterapia com capecitabina em cancro colorrectal metastático

Dados de dois ensaios clínicos de fase III (SO14695; SO14796) de concepção idêntica, multicêntricos, randomizados e controlados (SO14695; SO14796) apoiam a utilização de capecitabina para o tratamento de primeira linha do cancro colorrectal metastático. Nestes ensaios, 603 pacientes foram randomizados para tratamento com capecitabina (1250 mg/m2 duas vezes por dia durante 2 semanas seguidas de um período de repouso de 1 semana e dadas como ciclos de 3 semanas). 604 pacientes foram randomizados para tratamento com 5-FU e leucovorin (regime Mayo: 20 mg/m2 de leucovorina intravenosa seguida de 425 mg/m2 de bolo intravenoso 5-FU, nos dias 1 a 5, de 28 em 28 dias). As taxas globais de resposta objectiva na população totalmente aleatória (avaliação do investigador) foram de 25,7% (capecitabina) contra 16,7% (regime Mayo); p <0,0002. O tempo médio de progressão foi de 140 dias (capecitabina) vs. 144 dias (regime Mayo). A mediana de sobrevivência foi de 392 dias (capecitabina) vs. 391 dias (regime Mayo). Actualmente, não há dados comparativos disponíveis sobre monoterapia capecitabina em cancro colorrectal em comparação com regimes de combinação de primeira linha.

Terapia de combinação no tratamento de primeira linha do cancro colorrectal metastático

Dados de um estudo clínico multicêntrico, randomizado e controlado de fase III (NO16966) apoiam a utilização de capecitabina em combinação com oxaliplatina ou em combinação com oxaliplatina e bevacizumab para o tratamento de primeira linha do cancro colorrectal metastático. O estudo continha duas partes: uma parte inicial de 2 braços em que 634 pacientes foram randomizados para dois grupos de tratamento diferentes, incluindo XELOX ou FOLFOX-4, e uma parte factorial subsequente de 2×2 em que 1401 pacientes foram randomizados para quatro grupos de tratamento diferentes, incluindo XELOX mais placebo, FOLFOX-4 mais placebo, XELOX mais bevacizumab, e FOLFOX-4 mais bevacizumab. Ver quadro 6 para regimes de tratamento.

Quadro 6 Regimes de tratamento no estudo NO16966 (mCRC)

Não-inferioridade dos braços contendo XELOX em comparação com os braços contendo FOLFOX-4 na comparação global foi demonstrada em termos de sobrevivência sem progressão na população de doentes elegíveis e na população com intenção de tratamento (ver quadro 7). Os resultados indicam que o XELOX é equivalente ao FOLFOX-4 em termos de sobrevivência global (ver quadro 7). Uma comparação de XELOX mais bevacizumab versus FOLFOX-4 mais bevacizumab foi uma análise exploratória pré-especificada. Nesta comparação de subgrupos de tratamento, XELOX mais bevacizumab foi semelhante ao FOLFOX-4 mais bevacizumab em termos de sobrevivência sem progressão (hazard ratio 1,01; 97,5% CI 0,84 – 1,22). A mediana do seguimento aquando das análises primárias na população com intenção de tratamento foi de 1,5 anos; os dados das análises após um ano adicional de seguimento estão também incluídos no quadro 7. No entanto, a análise PFS no tratamento não confirmou os resultados da análise geral PFS e OS: a razão de perigo de XELOX versus FOLFOX-4 foi de 1,24 com 97,5% CI 1,07 – 1,44. Embora as análises de sensibilidade mostrem que as diferenças nos calendários de regime e no calendário das avaliações tumorais têm impacto na análise PFS sobre o tratamento, não foi encontrada uma explicação completa para este resultado.

Quadro 7 Resultados-chave da eficácia para os nãoanálise de inferioridade do Estudo NO16966

*EPP= população de doentes elegíveis; **ITT= população intencional para tratamento

Num estudo aleatório e controlado de fase III (CAIRO), foi estudado o efeito da utilização de capecitabina numa dose inicial de 1000 mg/m2 durante 2 semanas em combinação com irinotecan para o tratamento de primeira linha de doentes com cancro colorrectal metastático. 820 Pacientes foram randomizados para receber tratamento sequencial (n=410) ou tratamento combinado (n=410). O tratamento sequencial consistiu em capecitabina de primeira linha (1250 mg/m2 duas vezes por dia durante 14 dias), irinotecan de segunda linha (350 mg/m2 no dia 1), e combinação de terceira linha de capecitabina (1000 mg/m2 duas vezes por dia durante 14 dias) com oxaliplatina (130 mg/m2 no dia 1). O tratamento combinado consistiu em capecitabina de primeira linha (1000 mg/m2 duas vezes ao dia durante 14 dias) combinada com irinotecan (250 mg/m2 no dia 1) (XELIRI) e capecitabina de segunda linha (1000 mg/m2 duas vezes ao dia durante 14 dias) mais oxaliplatina (130 mg/m2 no dia 1). Todos os ciclos de tratamento foram administrados em intervalos de 3 semanas. No tratamento de primeira linha, a sobrevivência mediana sem progressão na população com intenção de tratamento foi de 5,8 meses (95%CI 5,1 – 6,2 meses) para monoterapia com capecitabina e 7,8 meses (95%CI 7,0 – 8,3 meses; p=0,0002) para XELIRI. Contudo, isto foi associado a um aumento da incidência de toxicidade gastrointestinal e neutropenia durante o tratamento de primeira linha com XELIRI (26% e 11% para XELIRI e capecitabina de primeira linha respectivamente).

O XELIRI foi comparado com 5-FU + irinotecan (FOLFIRI) em três estudos aleatórios em doentes com cancro colorrectal metastático. Os regimes XELIRI incluíam capecitabina 1000 mg/m2 duas vezes por dia nos dias 1 a 14 de um ciclo de três semanas combinado com irinotecano 250 mg/m2 no dia 1. No maior estudo (BICC-C), os pacientes foram aleatorizados para receberem ou o rótulo aberto FOLFIRI (n=144), bolus 5-FU (mIFL) (n=145) ou XELIRI (n=141) e foram adicionalmente aleatorizados para receberem tratamento duplo-cego com celecoxib ou placebo. A mediana PFS foi de 7,6 meses para FOLFIRI, 5,9 meses para mIFL (p=0,004) para a comparação com FOLFIRI), e 5,8 meses para XELIRI (p=0,015). O SO mediano foi 23,1 meses para FOLFIRI, 17,6 meses para mIFL (p=0,09), e 18,9 meses para XELIRI (p=0,27). Os doentes tratados com XELIRI sofreram uma toxicidade gastrointestinal excessiva em comparação com FOLFIRI (diarreia 48% e 14% para XELIRI e FOLFIRI respectivamente).

No estudo EORTC os doentes foram aleatorizados para receberem o rótulo aberto FOLFIRI (n=41) ou XELIRI (n=44) com aleatorização adicional para tratamento duplo-cego com celecoxib ou placebo. Os tempos médios PFS e de sobrevivência global (OS) foram mais curtos para XELIRI versus FOLFIRI (PFS 5,9 versus 9,6 meses e OS 14,8 versus 19,9 meses), além dos quais foram relatadas taxas excessivas de diarreia em doentes que receberam o regime XELIRI (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).

No estudo publicado por Skof et al, os pacientes foram aleatorizados para receberem ou FOLFIRI ou XELIRI . A taxa de resposta global foi de 49% no XELIRI e 48% no braço FOLFIRI (p=0,76). No final do tratamento, 37% dos pacientes no braço XELIRI e 26% dos pacientes no braço FOLFIRI estavam sem evidência da doença (p=0,56). A toxicidade foi semelhante entre tratamentos, com excepção da neutropenia relatada mais frequentemente em pacientes tratados com FOLFIRI.

Montagnani et al utilizaram os resultados dos três estudos acima referidos para fornecer uma análise global de estudos aleatórios comparando os regimes de tratamento FOLFIRI e XELIRI no tratamento de mCRC. Uma redução significativa do risco de progressão foi associada ao FOLFIRI (HR, 0,76; 95%CI, 0,62-0,95; P <0,01), um resultado em parte devido à fraca tolerância aos regimes XELIRI utilizados.

Dados de um estudo clínico aleatório (Souglakos et al, 2012) comparando FOLFIRI + bevacizumab com XELIRI + bevacizumab não mostraram diferenças significativas em PFS ou OS entre tratamentos. Os doentes foram randomizados para receberem FOLFIRI + bevacizumab (Arm-A, n=167) ou XELIRI + bevacizumab (Arm-B, n-166). Para o braço B, o regime XELIRI utilizou capecitabina 1000 mg/m2 duas vezes por dia durante 14 dias + irinotecan 250 mg/m2 no dia 1. A sobrevivência sem progressão mediana (PFS) foi de 10,0 e 8,9 meses; p=0,64, sobrevivência global 25,7 e 27,5 meses; p=0,55 e taxas de resposta 45,5 e 39,8%; p=0,32 para FOLFIRI-Bev e XELIRI-Bev, respectivamente. Os doentes tratados com XELIRI + bevacizumab relataram uma incidência significativamente mais elevada de diarreia, neutropenia febril e reacções cutâneas de mão-pé do que os doentes tratados com FOLFIRI + bevacizumab com atrasos de tratamento significativamente maiores, reduções de dose e descontinuidades de tratamento.

Dados de um estudo multicêntrico, randomizado e controlado de fase II (AIO KRK 0604) apoia a utilização de capecitabina numa dose inicial de 800 mg/m2 durante 2 semanas em combinação com irinotecan e bevacizumab para o tratamento de primeira linha de doentes com cancro colorrectal metastático. 120 doentes foram randomizados para um regime XELIRI modificado com capecitabina 800 mg/m2 duas vezes por dia durante duas semanas, seguido de um período de repouso de 7 dias), irinotecan (200 mg/m2 como infusão de 30 minutos no dia 1 de 3 em 3 semanas), e bevacizumab (7.5 mg/kg como uma infusão de 30 a 90 minutos no dia 1 de 3 em 3 semanas; 127 pacientes foram aleatorizados para tratamento com capecitabina (1000 mg/m2 duas vezes por dia durante duas semanas seguidas de um período de repouso de 7 dias), oxaliplatina (130 mg/m2 como uma infusão de 2 horas no dia 1 de 3 em 3 semanas), e bevacizumab (7,5 mg/kg como uma infusão de 30 a 90 minutos no dia 1 de 3 em 3 semanas). Após uma duração média de acompanhamento da população estudada de 26,2 meses, as respostas ao tratamento foram as que se seguem:

Quadro 8 Resultados-chave da eficácia do estudo AIO KRK

Terapia de combinação no tratamento da segunda linha do cancro colorrectal metastásico

Dados de um estudo clínico multicêntrico, randomizado e controlado de fase III (NO16967) apoiam a utilização de capecitabina em combinação com oxaliplatina para o tratamento da segunda linha do cancro colorrectal metástático. Neste ensaio, 627 pacientes com carcinoma colorrectal metastásico que receberam tratamento prévio com irinotecan em combinação com um regime de fluoropyrimidina como terapia de primeira linha foram randomizados para tratamento com XELOX ou FOLFOX-4. Para o horário de dosagem de XELOX e FOLFOX-4 (sem adição de placebo ou bevacizumab), consultar o quadro 6. Foi demonstrado que XELOX não é inferior a FOLFOX-4 em termos de sobrevivência sem progressão na população por protocolo e na população com intenção de tratamento (ver quadro 9). Os resultados indicam que XELOX é equivalente a FOLFOX-4 em termos de sobrevivência global (ver quadro 9). A mediana do seguimento no momento das análises primárias na população com intenção de tratamento foi de 2,1 anos; os dados das análises após um seguimento adicional de 6 meses estão também incluídos no quadro 9.

Quadro 9 Resultados-chave da eficácia para os nãoanálise de inferioridade do Estudo NO16967

*PPP=população por protocolo; **ITT=população com intenção de tratamento

Câncer gástrico avançado:

Dados de um ensaio clínico multicêntrico, randomizado e controlado de fase III em doentes com cancro gástrico avançado apoiam a utilização de capecitabina para o tratamento de primeira linha do cancro gástrico avançado (ML17032). Neste ensaio, 160 pacientes foram aleatorizados para tratamento com capecitabina (1000 mg/m2 duas vezes por dia durante 2 semanas seguidas de um período de repouso de 7 dias) e cisplatina (80 mg/m2 como infusão de 2 horas a cada 3 semanas). Um total de 156 pacientes foram randomizados para tratamento com 5-FU (800 mg/m2 por dia, infusão contínua nos dias 1 a 5 a cada 3 semanas) e cisplatina (80 mg/m2 como infusão de 2 horas no dia 1, a cada 3 semanas). A capecitabina em combinação com cisplatina era não-inferior a 5-FU em combinação com cisplatina em termos de sobrevivência sem progressão na análise por protocolo (hazard ratio 0,81; 95% CI 0,63 – 1,04). A sobrevivência sem progressão mediana foi de 5,6 meses (capecitabina + cisplatina) contra 5,0 meses (5-FU + cisplatina). A razão de perigo para a duração da sobrevivência (sobrevivência global) foi semelhante à razão de perigo para a sobrevivência sem progressão (razão de perigo 0,85; 95% CI 0,64 – 1,13). A duração média de sobrevivência foi de 10,5 meses (capecitabina + cisplatina) versus 9,3 meses (5-FU + cisplatina).

Dados de um estudo multicêntrico aleatório, fase III comparando capecitabina a 5-FU e oxaliplatina a cisplatina em doentes com cancro gástrico avançado suporta a utilização de capecitabina para o tratamento de primeira linha do cancro gástrico avançado (REAL-2). Neste ensaio, 1002 pacientes foram randomizados num desenho factorial 2×2 para um dos seguintes 4 braços:

– ECF: epirubicina (50 mg/m2 como bolus no dia 1 a cada 3 semanas), cisplatina (60 mg/m2 como uma infusão de duas horas no dia 1 a cada 3 semanas) e 5-FU (200 mg/m2 diários dados por infusão contínua através de uma linha central).

– ECX: epirubicina (50 mg/m2 como bolo no dia 1 de 3 em 3 semanas), cisplatina (60 mg/m2 como infusão de duas horas no dia 1 de 3 em 3 semanas), e capecitabina (625 mg/m2 duas vezes por dia de forma contínua).

– EOF: epirubicina (50 mg/m2 como um bolo no dia 1 de 3 em 3 semanas), oxaliplatina (130 mg/m2 dada como uma infusão de 2 horas no dia 1 de 3 em 3 semanas), e 5-FU (200 mg/m2 dada diariamente por infusão contínua através de uma linha central).

– EOX: epirubicina (50 mg/m2 como bolo no dia 1 de 3 em 3 semanas), oxaliplatina (130 mg/m2 administrada como infusão de 2 horas no dia 1 de 3 em 3 semanas), e capecitabina (625 mg/m2 duas vezes por dia de forma contínua).

As análises de eficácia primária na população por protocolo demonstraram não-inferioridade na sobrevivência global para regimes baseados em capecitabina vs 5-FU (hazard ratio 0,86; 95% CI 0,8 – 0,99) e para regimes baseados em oxaliplatina vs cisplatina (hazard ratio 0,92; 95% CI 0,80 – 1,1). A mediana de sobrevivência global foi de 10,9 meses em regimes baseados em capecitabina e 9,6 meses em regimes baseados em 5-FU. A mediana de sobrevivência global foi de 10,0 meses em regimes baseados em cisplatina e 10,4 meses em regimes baseados em oxaliplatina.

Capecitabina também tem sido utilizada em combinação com oxaliplatina para o tratamento do cancro gástrico avançado. Estudos com monoterapia capecitabina indicam que a capecitabina tem actividade no cancro gástrico avançado.

Colo, colorrectal e cancro gástrico avançado: meta-análise

Uma meta-análise de seis ensaios clínicos (estudos SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) apoia a capecitabina substituindo o 5-FU no tratamento mono- e combinado no cancro gastrointestinal. A análise conjunta inclui 3097 pacientes tratados com regimes contendo capecitabina e 3074 pacientes tratados com regimes contendo 5-FU. O tempo médio de sobrevivência global foi de 703 dias (95% CI: 671; 745) em doentes tratados com regimes contendo capecitabina e 683 dias (95% CI: 646; 715) em doentes tratados com regimes contendo 5-FU. A razão de perigo para a sobrevivência global foi de 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489) indicando que os regimes que contêm capecitabina não são inferiores aos regimes que contêm 5-FU.

Câncer de mama>Câncer de mama de mama de fase III multicêntrico, aleatorizado e controlado:

Terapia de combinação com capecitabina e docetaxel em cancro de mama localmente avançado ou metastático

Dados de um ensaio clínico multicêntrico, aleatorizado e controlado apoiam a utilização de capecitabina em combinação com docetaxel para tratamento de pacientes com cancro de mama localmente avançado ou metastático após falha de quimioterapia citotóxica, incluindo uma antraciclina. Neste ensaio, 255 pacientes foram aleatorizados para tratamento com capecitabina (1250 mg/m2 duas vezes por dia durante 2 semanas seguidas de um período de repouso de 1 semana e docetaxel 75 mg/m2 como uma infusão intravenosa de 1 hora a cada 3 semanas). 256 pacientes foram randomizados para tratamento apenas com docetaxel (100 mg/m2 como uma infusão intravenosa de 1 hora de 3 em 3 semanas). A sobrevivência foi superior no braço de combinação capecitabina + docetaxel (p=0,0126). A sobrevivência média foi de 442 dias (capecitabina + docetaxel) vs. 352 dias (docetaxel só). As taxas de resposta global objectiva na população totalmente aleatória (avaliação do investigador) foram 41,6% (capecitabina + docetaxel) vs. 29,7% (docetaxel só); p = 0,0058. O tempo para a doença progressiva foi superior no braço combinado capecitabina + docetaxel (p<0,0001). O tempo médio para a progressão foi de 186 dias (capecitabina + docetaxel) vs. 128 dias (docetaxel só).

Monoterapia com capecitabina após falha de taxanos, antraciclina contendo quimioterapia, e para quem a terapia com antraciclina não está indicada

Dados de dois ensaios clínicos multicêntricos fase II apoiam a utilização de monoterapia com capecitabina para tratamento de pacientes após falha de taxanos e um regime de quimioterapia contendo antraciclina, ou para quem a terapia com antraciclina não está indicada. Nestes ensaios, um total de 236 pacientes foram tratados com capecitabina (1250 mg/m2 duas vezes por dia durante 2 semanas seguidas de um período de repouso de 1 semana). As taxas globais de resposta objectiva (avaliação pelo investigador) foram de 20% (primeiro ensaio) e 25% (segundo ensaio). O tempo médio de progressão foi de 93 e 98 dias. A mediana de sobrevivência foi de 384 e 373 dias.

Todas as indicações:

Uma meta-análise de 14 ensaios clínicos com dados de mais de 4700 pacientes tratados com monoterapia capecitabina ou capecitabina em combinação com diferentes regimes de quimioterapia em múltiplas indicações (cólon, colorrectal, gástrico e cancro da mama) mostrou que as pacientes em capecitabina que desenvolveram síndrome do pé-mão (SPM) tiveram uma sobrevivência global mais longa em comparação com as pacientes que não desenvolveram SPM: sobrevida global média de 1100 dias (95% CI 1007;1200) vs 691 dias (95% CI 638;754) com uma razão de perigo de 0.61 (95% CI 0,56; 0,66).

População pediátrica:

A Agência Europeia de Medicamentos renunciou à obrigação de realizar estudos com Xeloda em todos os subgrupos da população pediátrica em adenocarcinoma do cólon e recto, adenocarcinoma gástrico e carcinoma mamário (ver secção 4.2 para informações sobre o uso pediátrico).