Tutte le cellule hanno bisogno di generare energia per continuare a vivere, ma le cellule tumorali hanno una maggiore richiesta di energia per crescere e moltiplicarsi rapidamente. Capire come i diversi tipi di cellule si alimentano, o metabolizzano, è un’area di studio attraente perché nuovi farmaci potrebbero essere sviluppati per interrompere e sfruttare il processo. Il metabolismo gioca anche un ruolo nella reattività delle cellule immunitarie che proteggono dagli agenti patogeni nocivi, come virus, batteri e le cellule del corpo stesso che sono cambiate, come le cellule cancerose. Fino a poco tempo fa, le complessità che circondano il modo in cui il metabolismo cellulare influenza la funzione della cellula hanno eluso i biologi per decenni.
Il nuovo studio, pubblicato nel numero del 23 ottobre di Nature, mostra che il lattato, un prodotto finale del metabolismo, cambia la funzione di una cellula immunitaria nota come macrofago, ricablandola così per comportarsi diversamente.
Quasi 90 anni fa, il fisiologo e medico tedesco Otto Warburg ha posto per la prima volta la domanda sul perché alcune cellule consumano nutrienti in modo diverso. Sapeva che le cellule normali usano l’ossigeno per trasformare il cibo in energia attraverso un processo chiamato fosforilazione ossidativa. Ma quando osservò le cellule tumorali, vide che preferivano alimentare la loro crescita attraverso la glicolisi, un processo che comporta il consumo e la scomposizione del glucosio per ottenere energia. Il fenomeno fu coniato “l’effetto Warburg”. La sua scoperta pose le basi per il campo del metabolismo del cancro e valse a Warburg il premio Nobel nel 1931.
Il lattato, il prodotto finale dell’effetto Warburg, è stato a lungo considerato un prodotto di scarto del metabolismo. Studi più recenti hanno dimostrato che il lattato può regolare le funzioni di molti tipi di cellule, come le cellule immunitarie e le cellule staminali. Quindi, il lattato non è semplicemente un prodotto di scarto, ma può essere un regolatore chiave delle funzioni cellulari nelle malattie associate a Warburg. Nonostante questi progressi, i meccanismi con cui il lattato controlla le funzioni cellulari rimangono sconosciuti, rappresentando una domanda fondamentale e di lunga data nel campo. E, poiché l’effetto Warburg si verifica praticamente in tutti i tumori, svelare i suoi meccanismi presenta una rara opportunità di sviluppare nuove terapie mirate che potrebbero avere ampie implicazioni per molti tipi di cancro.
“Ciò che rende l’effetto Warburg così interessante da studiare è che è un fenomeno tumorale importante e comune, ma nessuno ha mai capito se questo processo ha funzioni di regolazione su diversi tipi di cellule in un tumore, e come”, ha detto Yingming Zhao, PhD, professore nel Dipartimento Ben May per la ricerca sul cancro presso l’Università di Chicago e autore principale dello studio. “Come tecnologo e biochimico, mi piace capire come possiamo rispondere a domande eccitanti come questa e capire i dettagli.”
Zhao e Lev Becker, PhD, professore associato a UChicago, hanno usato una tecnica di laboratorio chiamata spettrometria di massa per analizzare i meccanismi che guidano l’effetto Warburg. Hanno notato che il lattato, un composto generato durante questo processo, gioca anche un ruolo non metabolico. Il lattato è la fonte e lo stimolatore di un nuovo tipo di modifica degli istoni, che hanno chiamato lattilazione degli istoni.
Gli istoni sono un gruppo di proteine presenti nei nuclei delle cellule eucariotiche che organizzano il DNA in unità strutturali e controllano quali geni vengono espressi. A loro volta, quei particolari geni determinano il tipo e la funzione delle cellule. I ricercatori hanno dimostrato che la lattilazione degli istoni altera queste unità strutturali per cambiare la combinazione di geni espressi e le funzioni dei macrofagi, globuli bianchi che svolgono un ruolo importante nelle infezioni e nel cancro. Usando i macrofagi esposti ai batteri come sistema modello, i ricercatori hanno scoperto che la lattilazione degli istoni altera le cellule da uno stato pro-infiammatorio e anti-batterico (noto come M1) a uno stato anti-infiammatorio e riparativo (noto come M2).
In risposta all’infezione batterica, i macrofagi devono reagire rapidamente con un sostanziale scoppio pro-infiammatorio per aiutare a uccidere i batteri e reclutare ulteriori cellule immunitarie al sito di infezione. Durante questo processo, i macrofagi passano alla glicolisi aerobica, che è pensato per sostenere la generazione di sostanze immunitarie pro-infiammatorie chiamate citochine. Tuttavia, i ricercatori dimostrano che nel tempo, questo interruttore metabolico aumenta anche il lattato, che stimola la lattilazione degli istoni per esprimere i geni stabilizzatori che possono riparare i danni collaterali all’ospite sostenuti durante l’infezione.
Anche se questo fenotipo M2 riparativo macrofago può aiutare a controllare i danni durante l’infezione, la sua presenza nei tumori è nota per promuovere la crescita, metastasi e soppressione immunitaria nel cancro. È interessante notare che i ricercatori hanno anche rilevato la lattilazione degli istoni nei macrofagi isolati dal melanoma del topo e dai tumori polmonari, e hanno osservato correlazioni positive tra la lattilazione degli istoni e i geni che promuovono il cancro fatti dai macrofagi M2 riparativi. Questi risultati suggeriscono che alti livelli di lattato e lattilazione dell’istone nei macrofagi possono contribuire alla formazione di tumori e alla loro progressione.
“Che un singolo metabolita possa avere un effetto così potente sulla funzione delle cellule immunitarie è sia notevole che sorprendente”, ha detto Becker. “La nostra scoperta della lattilazione degli istoni e del suo impatto sulla biologia dei macrofagi serve come modello per capire come il lattato altera altri tipi di cellule e svelare i misteri dell’effetto Warburg e il suo impatto sulla malattia umana”. Essi ipotizzano che le cellule tumorali e altre cellule immunologiche, come le cellule T, potrebbero essere regolate da questo meccanismo. Oltre al cancro, l’effetto Warburg si osserva anche in altre malattie, tra cui sepsi, malattie autoimmuni, aterosclerosi, diabete e invecchiamento. Sono necessarie ulteriori ricerche sul ruolo e la regolazione di questa nuova modifica degli istoni, ma la scoperta traccia un collegamento emozionante tra il metabolismo cellulare e la regolazione dei geni che era precedentemente sconosciuto e potrebbe avere implicazioni promettenti per la salute umana.