L’elaborazione della proteina precursore dell’amiloide
Su scala globale, il morbo di Alzheimer (AD) è la malattia neurodegenerativa più comune. La presentazione clinica comprende la presenza di grovigli neurofibrillari intracellulari e di placche amiloidi extracellulari che portano alla disfunzione neuronale e alla morte cellulare.
La proteina precursore dell’amiloide (APP) è una glicoproteina transmembrana di 100-140 kDa che gioca un ruolo importante nella patogenesi del MA. Negli individui sani, la scissione di APP da parte della α-secretasi genera un frammento carbossi-terminale C83 e APP solubile, che è associato alla normale trasmissione sinaptica.
Nello stato di malattia, APP è scisso in modo anomalo prima dalla β-secretasi e poi dalla γ-secretasi. Questo rilascia i peptidi amiloidi beta (Aβ) Aβ40 e Aβ42, frammenti neurotossici capaci di oligomerizzazione, aggregazione e successiva formazione di placche. L’accumulo di Aβ40/42 inibisce i canali ionici, impedisce l’omeostasi del calcio e compromette il metabolismo energetico neuronale, portando infine alla morte delle cellule neuronali.
Inoltre, l’elaborazione proteolitica e la secrezione di APP possono essere influenzate dalla fosforilazione.
L’elaborazione di APP da parte degli enzimi secretasi
La formazione di placche nella malattia di Alzheimer (AD)
Tre caratteristiche dell’AD includono:
- Placche – risultanti dall’aggregazione della proteina Aβ extracellulare
- Grovigli – risultanti dall’aggregazione della proteina Tau intracellulare
- Neurodegenerazione – caratterizzata da un’estesa perdita neuronale, che porta alla compromissione delle funzioni cognitive.
L’elaborazione anormale di APP e il rilascio dei frammenti neurotossici Aβ come descritto sopra si traduce prima nell’aggregazione di Aβ in oligomeri che successivamente si raggruppano per formare fibrille. Successivamente, le fibrille si raggruppano per formare placche amiloidi. Queste placche impediscono la trasmissione sinaptica, attivano le risposte infiammatorie e interrompono il metabolismo neuronale, il che contribuisce alla morte del neurone.
Misurare APP e Beta amiloide
Per determinare la funzione fisiologica e patogena di APP e Aβ nel MA, è importante avere un metodo di misurazione preciso e definitivo per queste proteine.
La solubilità e la quantità di Aβ sono state implicate nella presentazione differenziale del MA. Mentre APP è in alta abbondanza, Aβ si trova in bassa abbondanza (picomolare) come misurato nel liquido cerebro-spinale umano. Gli approcci tradizionali per determinare i livelli di espressione di APP e Aβ sono stati attraverso l’immunoistochimica, qPCR e ELISA.
Il rilevamento di Aβ nel plasma è stato impegnativo, anche se sono stati fatti progressi attraverso la spettrometria di massa e altri metodi. Rilevare i cambiamenti dei livelli di peptidi Aβ potrebbe essere utile per fare una diagnosi precoce di AD, e potenzialmente risultante in un esito clinico più positivo.
Ricerca recente ha suggerito che l’accumulo di Aβ risultati in fagocitosi e clearance da microglia. Inoltre, la microglia è nota per impacchettare strettamente l’Aβ aggregata, il che impedisce l’aggiunta di nuova Aβ alle placche e, a sua volta, protegge i neuroni dalla degenerazione in un modo TREM2- e apoE-dipendente.
Come terapia, le aziende farmaceutiche sono spinte a creare nuovi trattamenti per ridurre i livelli di Aβ nel cervello. Aiutando la rimozione delle placche, le immunoterapie anti-amiloide rappresentano una potenziale direzione nel trattamento dell’AD.