Dr. Murphy: A causa dei rischi sia per la madre che per il bambino, questa è una popolazione di pazienti doppiamente impegnativa per la fornitura di anticoagulazione sicura ed efficace. Vale la pena notare che, sebbene siano state pubblicate raccomandazioni di linee guida basate sull’evidenza per l’anticoagulazione in gravidanza, esse sono basate principalmente su studi osservazionali ed estrapolazione di dati da pazienti non incinte. Tutte le principali linee guida basate sull’evidenza raccomandano la LMWH come anticoagulante preferito per le donne in gravidanza.
Né la LMWH né l’UFH attraversano la placenta e, quindi, sono sicuri per il feto. La LMWH comporta un rischio minore di osteoporosi e di trombocitopenia indotta dall’eparina (HIT) ed è preferita dalle donne incinte. Dottor Connors, è d’accordo con questa raccomandazione?
Dr. Connors: In generale, sì. Tutti concordano sul fatto che gli anticoagulanti orali diretti (DOAC) non dovrebbero essere usati in gravidanza. Sono molecole molto piccole che probabilmente attraversano la placenta.
Dr. Murphy: Inoltre, non ci sono dati di sicurezza o efficacia disponibili per le donne incinte perché sono state escluse da tutti gli studi sui DOACs.
Dr. Connors: Delle opzioni rimanenti (warfarin o LMWH), sono d’accordo che la LMWH è preferita. A differenza di LMWH e UHF, il warfarin attraversa la placenta; quando la madre riceve l’anticoagulazione, lo fa anche il bambino. Questo può essere un problema a seconda della fase della gravidanza. Poiché il warfarin è un teratogeno, se la madre lo sta prendendo durante l’embriogenesi, c’è un rischio di anomalie fetali. Inoltre, l’uso di warfarin è associato ad un aumento del rischio di aborto spontaneo, anomalie cranio-facciali, emorragia fetale e altri esiti avversi.
Dr. Murphy: Le donne che necessitano di warfarin a causa della presenza di una valvola cardiaca meccanica sono una popolazione particolarmente impegnativa. Trascorro molto tempo con queste donne, offrendo un’ampia consulenza per comprendere i loro valori e preferenze personali e avendo discussioni approfondite sui rischi sia per la madre che per il bambino.
Sappiamo che, nel contesto delle valvole meccaniche, il warfarin continuato per tutta la gravidanza offre la migliore protezione tromboembolica alla madre, ma con un rischio maggiore di perdita fetale e complicazioni.3 Mi azzarderei a dire che la maggior parte delle donne dà la preferenza a ciò che è più sicuro per il bambino.
Le linee guida degli esperti delineano diverse opzioni, come il passaggio a una dose regolata di LMWH due volte al giorno una volta raggiunta la gravidanza, l’adeguamento della dose di UFH due volte al giorno, o l’utilizzo di una di queste alternative e il passaggio al warfarin dopo il primo trimestre.
Dr. Connors: Le linee guida cliniche del Regno Unito raccomandano esattamente questo: Il warfarin è preferito in un numero limitato di situazioni in cui la LMWH è considerata inadatta, comprese le donne incinte con valvole cardiache meccaniche.4 Per questi pazienti, il beneficio della prevenzione dell’ictus per la madre è considerato superiore ai rischi per il feto.
Ma se una paziente non può tollerare o è allergica all’agente preferito e non ha una valvola cardiaca meccanica o altre indicazioni per il warfarin, quali sono le altre opzioni? Abbiamo discusso che LMWH o UFH sono gli agenti preferiti e che il warfarin e i DOAC dovrebbero essere evitati. Non abbiamo ancora discusso del fondaparinux. In un piccolo studio su cinque pazienti (tutti con reazioni allergiche alla LMWH) trattati con fondaparinux, il cosiddetto “ultra-LMWH”, i ricercatori hanno scoperto che il fondaparinux non era associato a effetti avversi nei neonati, anche se c’era un certo trasferimento placentare basato su livelli misurabili di anti-fattore Xa (FXa) nel sangue del cordone ombelicale.5 Questi livelli erano piccoli, e molto al di sotto dei livelli necessari per una efficace anticoagulazione. Tuttavia, le linee guida raccomandano che il fondaparinux sia limitato ai pazienti con HIT o altre allergie a LMWH.
Dr. Connors: Quando si tratta di prevenire il TEV, la questione è sempre quanto sia sufficiente la profilassi e se sia utile un dosaggio giornaliero di qualsiasi agente che non abbia un’emivita estesa. I dati emergenti hanno suggerito che le dosi standard di profilassi per la popolazione generale (enoxaparina 40 mg/giorno o dalteparina 5.000 UI/giorno) sono insufficienti per l’anticoagulazione durante la gravidanza. Le linee guida raccomandano di usare LMWH di intensità intermedia e di aggiustare la dose man mano che la paziente aumenta di peso durante la gravidanza. Con più esperienza e più conoscenza della farmacocinetica e della farmacodinamica della LMWH nelle pazienti incinte, abbiamo imparato che le donne incinte metabolizzano l’eparina in modo diverso. Il volume di distribuzione e la clearance renale sono diversi, quindi le donne incinte richiedono dosi profilattiche più elevate per ottenere lo stesso effetto anticoagulante – soprattutto le donne con un rischio maggiore di TEV (ad es, donne che hanno avuto una TEV associata agli estrogeni legata alla contraccezione orale, o donne con trombofilia ereditaria e una storia familiare di TEV).
Tendiamo a favorire l’enoxaparina 1 mg/kg una volta al giorno, rispetto all’enoxaparina 40 mg due volte al giorno, soprattutto perché troviamo difficile far rispettare alle persone la frequenza del dosaggio due volte al giorno. Se un paziente ha bisogno di un’anticoagulazione completa per trattare un TEV o per una valvola cardiaca meccanica, prescriviamo enoxaparina due volte al giorno. Seguiamo i pazienti ogni tre mesi circa e aumentiamo la dose se hanno guadagnato tra le 10 e le 20 libbre (5-10 kg) dall’ultima visita, anche se c’è una mancanza di dati sulle decisioni di dosaggio.
Dr. Murphy: Lei fa un ottimo punto sulla clearance del farmaco. Sappiamo che durante la gravidanza, una paziente aumenta di peso e la sua velocità di filtrazione glomerulare aumenta per accogliere gli spostamenti di liquidi. Alcuni studi di farmacocinetica suggeriscono che questi cambiamenti possono portare a livelli più bassi di LMWH e che la dose di LMWH dovrebbe essere regolata nel corso della gravidanza in base al cambiamento di peso della paziente o per raggiungere livelli “terapeutici” di anti-FXa.
Tuttavia, altri studi hanno dimostrato che poche donne richiedono un aggiustamento della dose. Questa è stata certamente la mia esperienza nella pratica clinica, ma la discordanza tra questi risultati ha portato ad alcune controversie. Non ci sono dati validi che dimostrino che seguire i livelli di anti-FXa migliori gli esiti, e a causa della preoccupazione per l’affidabilità inter-test, le ultime linee guida non raccomandano il monitoraggio di routine dei livelli di anti-FXa in questo contesto.
Nonostante queste raccomandazioni, a volte controllo i livelli di anti-FXa nelle donne che assumono LMWH, ma in genere solo in quelle che sono agli estremi di peso o con funzione renale borderline.
Dr. Connors: È vero che per l’uso della LMWH in pazienti non incinte, i livelli di anti-FXa non hanno dimostrato di essere legati a risultati, tassi di sanguinamento o eventi ricorrenti. Nel nostro istituto, la nostra pratica standard è di usare dosi più elevate nelle donne incinte fin dall’inizio, senza controllare i livelli.
Le decisioni sull’anticoagulazione durante la gravidanza dipendono dall’indicazione all’anticoagulazione prima della gravidanza. Alcune pazienti richiedono un’anticoagulazione completa durante la gravidanza (come le donne con valvole cardiache meccaniche o che hanno avuto una trombosi venosa profonda durante il primo trimestre), mentre altre rientrano in categorie più nebulose. Queste pazienti – comprese le donne che hanno una trombofilia ereditaria ma non hanno mai avuto un coagulo di sangue – sono la fonte di molte delle controversie che circondano l’anticoagulazione durante la gravidanza. Per entrambi i gruppi di pazienti (quelli che richiedono un’anticoagulazione completa e quelli che hanno bisogno di profilassi), regoliamo le dosi durante la gravidanza, poi pensiamo a come manipolare l’anticoagulazione intorno al parto e al post-partum.
Dr. Murphy: Ci sono diverse aree dove abbiamo bisogno di più ricerca. Una domanda è se de-escalation dosaggio anticoagulante per le donne con VTE associati alla gravidanza dopo un periodo di trattamento iniziale – in particolare per le donne che sono ad alto rischio di sanguinamento anticoagulante-correlato. Una revisione sistematica di quattro studi che hanno posto proprio questa domanda ha trovato che sembra essere sicuro, ma ci sono preoccupazioni sulla generalizzabilità dei risultati.7 Non credo che questo venga fatto di routine nella pratica clinica.
Il dosaggio anticoagulante per una donna con una precedente storia di TEV è un’altra area controversa. Mentre la decisione dipende, in parte, dal fatto che il coagulo precedente fosse legato alla gravidanza o agli estrogeni, la maggior parte delle linee guida concorda sul fatto che si debba utilizzare una dose profilattica o intermedia di LMWH o UFH. Nelle donne in gravidanza è in corso uno studio randomizzato che confronta due dosi di LMWH per la prevenzione del TEV ricorrente.8