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Tra tutti i disturbi cromosomici, le anomalie nel numero dei cromosomi sono le più chiaramente identificabili da un cariogramma. I disordini del numero di cromosomi includono la duplicazione o la perdita di interi cromosomi, così come i cambiamenti nel numero di serie complete di cromosomi. Sono causati dalla non disgiunzione, che si verifica quando coppie di cromosomi omologhi o cromatidi fratelli non si separano durante la meiosi. La sinapsi disallineata o incompleta, o una disfunzione dell’apparato del fuso che facilita la migrazione dei cromosomi, può causare la non disgiunzione. Il rischio di non disgiunzione aumenta con l’età dei genitori.

La non disgiunzione può avvenire durante la meiosi I o II, con risultati diversi (Figura 1). Se i cromosomi omologhi non si separano durante la meiosi I, il risultato sono due gameti che mancano di quel particolare cromosoma e due gameti con due copie del cromosoma. Se i cromatidi fratelli non si separano durante la meiosi II, il risultato è un gamete che manca di quel cromosoma, due gameti normali con una copia del cromosoma e un gamete con due copie del cromosoma.

Domanda pratica

Figura 1. La non giunzione si verifica quando cromosomi omologhi o cromatidi fratelli non si separano durante la meiosi, dando luogo a un numero anomalo di cromosomi. La non disgiunzione può verificarsi durante la meiosi I o la meiosi II.

Quale delle seguenti affermazioni sulla non disgiunzione è vera?

1. La non disgiunzione produce solo gameti con n+1 o n-1 cromosomi.
2. La non giunzione che avviene durante la meiosi II dà luogo al 50% di gameti normali.
3. La non giunzione durante la meiosi I dà luogo al 50% di gameti normali.
4. La non giunzione produce sempre quattro tipi diversi di gameti.

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La risposta b è vera.

Aneuploidia

Figura 2. L’incidenza di avere un feto con trisomia 21 aumenta drammaticamente con l’età materna.

Un individuo con il numero appropriato di cromosomi per la sua specie è chiamato euploide; negli umani, l’euploidia corrisponde a 22 coppie di autosomi e una coppia di cromosomi sessuali. Un individuo con un errore nel numero di cromosomi è descritto come aneuploide, un termine che include la monosomia (perdita di un cromosoma) o la trisomia (guadagno di un cromosoma estraneo). Gli zigoti umani monosomici che mancano di una qualsiasi copia di un autosoma invariabilmente non riescono a svilupparsi fino alla nascita perché mancano di geni essenziali. Questo sottolinea l’importanza del “dosaggio dei geni” negli esseri umani. Anche la maggior parte delle trisomie autosomiche non riescono a svilupparsi fino alla nascita; tuttavia, le duplicazioni di alcuni dei cromosomi più piccoli (13, 15, 18, 21 o 22) possono dar luogo a prole che sopravvive per diverse settimane o molti anni. Gli individui trisomici soffrono di un diverso tipo di squilibrio genetico: un eccesso di dose di geni. Gli individui con un cromosoma in più possono sintetizzare un’abbondanza di prodotti genici codificati da quel cromosoma. Questa dose extra (150%) di geni specifici può portare a una serie di sfide funzionali e spesso preclude lo sviluppo. La trisomia più comune tra i nati vivi è quella del cromosoma 21, che corrisponde alla sindrome di Down. Gli individui con questo disordine ereditario sono caratterizzati da una bassa statura e da cifre stentate, distinzioni facciali che includono un cranio largo e una lingua grande, e significativi ritardi nello sviluppo. L’incidenza della sindrome di Down è correlata all’età materna; le donne più anziane hanno maggiori probabilità di rimanere incinte con feti portatori del genotipo trisomia 21 (Figura 2).

Poliploidia

Figura 3. Come per molte piante poliploidi, questo giglio diurno arancione triploide (Hemerocallis fulva) è particolarmente grande e robusto, e cresce fiori con il triplo del numero di petali delle sue controparti diploidi. (credit: Steve Karg)

Un individuo con più del numero corretto di set di cromosomi (due per le specie diploidi) è chiamato poliploide. Per esempio, la fecondazione di un uovo diploide anormale con uno spermatozoo aploide normale produrrebbe uno zigote triploide. Gli animali poliploidi sono estremamente rari, con solo pochi esempi tra i vermi piatti, crostacei, anfibi, pesci e lucertole. Gli animali poliploidi sono sterili perché la meiosi non può procedere normalmente e produce invece cellule figlie per lo più aneuploidi che non possono produrre zigoti vitali. Raramente, gli animali poliploidi possono riprodursi asessualmente per aplodiploidia, in cui un uovo non fecondato si divide mitoticamente per produrre prole. Al contrario, la poliploidia è molto comune nel regno vegetale, e le piante poliploidi tendono ad essere più grandi e più robuste degli euploidi della loro specie (Figura 3).

Nondisgiunzione del cromosoma sessuale negli esseri umani

Gli esseri umani mostrano drammatici effetti deleteri con trisomie e monosomie autosomiche. Pertanto, può sembrare controintuitivo che le femmine e i maschi umani possano funzionare normalmente, nonostante portino numeri diversi del cromosoma X. Piuttosto che un guadagno o una perdita di autosomi, le variazioni nel numero di cromosomi sessuali sono associate a effetti relativamente lievi. In parte, questo avviene a causa di un processo molecolare chiamato inattivazione X. All’inizio dello sviluppo, quando gli embrioni dei mammiferi femminili sono composti da poche migliaia di cellule (rispetto ai trilioni del neonato), un cromosoma X in ogni cellula si inattiva condensandosi strettamente in una struttura quiescente (dormiente) chiamata corpo di Barr. La possibilità che un cromosoma X (di derivazione materna o paterna) venga inattivato in ogni cellula è casuale, ma una volta che l’inattivazione avviene, tutte le cellule derivate da quella avranno lo stesso cromosoma X inattivo o corpo di Barr. Con questo processo, le femmine compensano la loro doppia dose genetica di cromosoma X.

Figura 4. Nei gatti, il gene per il colore del pelo si trova sul cromosoma X. Nello sviluppo embrionale delle gatte femmine, uno dei due cromosomi X viene inattivato casualmente in ogni cellula, dando luogo ad un disegno a tartaruga se la gatta ha due diversi alleli per il colore del pelo. I gatti maschi, avendo un solo cromosoma X, non mostrano mai un colore del mantello a tartaruga. (credit: Michael Bodega)

Nei cosiddetti gatti “tortoiseshell”, l’inattivazione embrionale dell’X si osserva come variegatura del colore (Figura 4). Le femmine eterozigoti per un gene del colore del mantello legato all’X esprimeranno uno dei due diversi colori del mantello in diverse regioni del loro corpo, corrispondenti al cromosoma X inattivato nella cellula embrionale progenitrice di quella regione.

Un individuo che porta un numero anormale di cromosomi X inattiva tutti i cromosomi X tranne uno in ciascuna delle sue cellule. Tuttavia, anche i cromosomi X inattivati continuano ad esprimere alcuni geni, e i cromosomi X devono riattivarsi per la corretta maturazione delle ovaie femminili. Di conseguenza, le anomalie del cromosoma X sono tipicamente associate a lievi difetti mentali e fisici, oltre che alla sterilità. Se il cromosoma X è assente del tutto, l’individuo non si svilupperà in utero.

Sono stati caratterizzati diversi errori nel numero dei cromosomi sessuali. Gli individui con tre cromosomi X, chiamati triplo-X, sono fenotipicamente femminili ma esprimono ritardi nello sviluppo e una ridotta fertilità. Il genotipo XXY, corrispondente a un tipo di sindrome di Klinefelter, corrisponde a individui fenotipicamente maschi con testicoli piccoli, seni ingranditi e peli ridotti. Esistono tipi più complessi di sindrome di Klinefelter in cui l’individuo ha fino a cinque cromosomi X. In tutti i tipi, ogni cromosoma X tranne uno subisce l’inattivazione per compensare il dosaggio genetico in eccesso. Questo può essere visto come diversi corpi di Barr in ogni nucleo cellulare. La sindrome di Turner, caratterizzata da un genotipo X0 (cioè un solo cromosoma sessuale), corrisponde a un individuo fenotipicamente femminile con bassa statura, pelle palpata nella regione del collo, problemi di udito e cardiaci, e sterilità.

Duplicazioni e delezioni

Oltre alla perdita o all’aumento di un intero cromosoma, un segmento cromosomico può essere duplicato o perso. Le duplicazioni e le delezioni spesso producono una prole che sopravvive ma presenta anomalie fisiche e mentali. I segmenti cromosomici duplicati possono fondersi con i cromosomi esistenti o essere liberi nel nucleo. Cri-du-chat (dal francese per “grido del gatto”) è una sindrome associata ad anomalie del sistema nervoso e caratteristiche fisiche identificabili che risultano da una delezione della maggior parte del 5p (il braccio piccolo del cromosoma 5) (Figura 5). I neonati con questo genotipo emettono un caratteristico grido acuto su cui si basa il nome del disturbo.

Figura 5. Questo individuo con sindrome cri-du-chat è mostrato a due, quattro, nove e 12 anni di età. (credit: Paola Cerruti Mainardi)

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