Introduzione
I canali ionici sono proteine notevoli, presenti nella membrana a doppio strato lipidico delle cellule animali e vegetali e nei loro organelli, come nucleo, reticolo endoplasmatico, apparato di Golgi, mitocondri, cloroplasti e lisosomi.
Quando cerchiamo su Google la parola “canale ionico”, circa 80.000.000 di risultati appaiono entro 0,45 secondi. Gli scienziati hanno lavorato su queste incredibili proteine transmembrana dall’inizio del secolo scorso, il che ha portato a tre serie di premi Nobel nel 1963, 1991 e 2003.
Sir John Carew Eccles, Alan Lloyd Hodgkin e Andrew Fielding Huxley nel 1963 hanno ricevuto il premio Nobel per la fisiologia e la medicina per le loro scoperte sui meccanismi ionici coinvolti nell’eccitazione e inibizione nelle porzioni periferiche e centrali della membrana delle cellule nervose. Allo stesso modo, Erwin Neher e Bert Sakmann nel 1991 hanno dimostrato che le membrane cellulari hanno singoli canali ionici attraverso i quali possono passare minuscole correnti, che sono abbastanza grandi da generare comunicazioni tra neuroni pre e postsinaptici convertendo eventi chimici o meccanici in segnali elettrici. Il premio Nobel per la chimica per il 2003 è stato condiviso da due scienziati Agre e Roderick MacKinnon che hanno fatto scoperte fondamentali su come l’acqua e gli ioni si muovono attraverso le membrane cellulari.
In questo libro, abbiamo nove capitoli molto diversi e informativi tra cui questo capitolo introduttivo sull’importanza del passaggio di cationi e anioni attraverso questi canali ionici.
Il primo capitolo è il capitolo introduttivo che riassume brevemente gli altri otto capitoli inclusi in questo libro, così come discute la diversità e la classificazione dei canali ionici, la natura e il numero di gating per questi canali ionici insieme a far luce sulle Channellopatie. Il secondo capitolo tratta i canali del sodio voltaggio-gated nella scoperta della droga. I canali del sodio sono i primi ad essere scoperti quando Hodgkin e Katz eseguivano i loro esperimenti sugli assoni dei calamari mostrando che non ci sarebbe alcun potenziale d’azione se gli ioni di sodio non sono presenti nel fluido extracellulare. In questo capitolo, si introduce l’evoluzione genetica e la distribuzione dei sottotipi di questa super famiglia di canali del sodio voltaggio-gated (Nav), e si discute su come i cambiamenti nella struttura alterano le loro funzioni. Il terzo capitolo discute la modulazione di Nav da piccole e grandi molecole, insieme alla discussione sulle principali sfide per le scoperte di farmaci mirati a Nav. Il quarto capitolo ci porta a un viaggio impressionante su come le mutazioni genetiche portano il cambiamento nelle loro proteine prodotto e disturbi risultanti come la sindrome di Dravet. Il gene SCN1A è responsabile di questa condizione e c’è una parola di avvertimento per i medici di non prescrivere bloccanti del canale del sodio per i pazienti epilettici con questa mutazione, poiché la medicina aggraverà la loro condizione. Il quinto capitolo riguarda i canali del potassio: ci sono molti tipi diversi di canali del potassio (molti più dei canali del sodio). In questo capitolo, gli autori hanno discusso il ruolo di due proteine gap junction – le annessine e le pannexine – nel mantenere l’omeostasi degli ioni di potassio, prendendo la coclea come esempio. La mutazione nel gene gap junction risulta nel 50% della sordità prelinguale e recessiva. Gli autori hanno sviluppato un nuovo metodo per l’individuazione precoce delle mutazioni genetiche per la menomazione dell’orecchio interno. Il sesto capitolo si occupa della struttura e della funzione dei canali del calcio di tipo L e di come i canali del calcio voltaggio-gati (VGCC) gestiscono la segnalazione elettrica delle cellule permettendo la diffusione selettiva degli ioni del calcio in risposta ai cambiamenti del potenziale di membrana cellulare. Tra i diversi VGCC, i canali del calcio di lunga durata o di tipo L (LTCC) sono prevalentemente espressi in una varietà di cellule, come i muscoli scheletrici, i miociti ventricolari, i muscoli lisci e le cellule dendritiche e formano la più grande famiglia dei VGCC. Il loro ampio modello di espressione e il loro ruolo significativo in diversi eventi cellulari hanno reso questi canali i principali obiettivi per lo sviluppo di farmaci. Il settimo capitolo riguarda la regolazione del dolore attraverso i canali del calcio. In questo capitolo, gli autori presentano un ampio corpo di evidenze cliniche, biochimiche, biofisiche, farmacologiche e genetiche che puntano verso i canali permeabili al calcio come attori chiave nelle condizioni di dolore. L’obiettivo principale di questo capitolo è quello di presentare una panoramica delle diverse classi di canali permeabili al calcio e come cambiano per modulare la sensazione di dolore negli stati acuti e cronici. L’ottavo capitolo tratta dei canali ionici a potenziale recettore transitorio (TRP), dalla loro distribuzione al loro assemblaggio. La superfamiglia dei canali ionici TRP è ampiamente distribuita dai tessuti neuronali a quelli non neuronali, servendo come sensori cellulari. Le subunità TRP possono formare sia canali omomerici che eteromerici che sono presenti nella stessa sottofamiglia o nelle diverse sottofamiglie e diversificano le funzioni dei canali TRP. Il nono capitolo discute i tipi di canali anionici e di cloruro presenti nei mitocondri. Ci sono molti tipi di canali del cloruro presenti nei mitocondri, ma due tipi sono di maggiore interesse, cioè uno che è presente nella membrana mitocondriale interna, responsabile delle oscillazioni del potenziale di membrana e il canale ionico intracellulare del cloruro (CLIC) localizzato nelle membrane mitocondriali cardiache. Questi canali anionici sono molto importanti sia in condizioni di salute che di malattia. Questi canali sono importanti per la regolazione del PH e del ROS insieme alla sincronizzazione del potenziale di membrana mitocondriale.
Nelle prossime pagine del capitolo 1, esamineremo il ruolo del gating nei canali ionici per il mantenimento della fisiologia normale e come le alterazioni del gating portano alle canalopatie.
Prima di andare avanti, vorremmo riconoscere la scultura chiamata la nascita di un’idea. Si tratta di una statuetta alta 1,5 m del canale del potassio KcsA, composta da fili e vetro soffiato, che rappresenta il lume del canale. Questa statua è stata commissionata a Julian Voss-Andreae dal premio Nobel Roderick Mackinnon.
Ci sono tre tipi principali di canali ionici, cioè, voltaggio-gated, extracellulare ligand-gated, e intracellulare ligand-gated insieme a due gruppi di canali ionici vari. Questi canali ionici sono responsabili della trasmissione dei segnali tra i nervi e altri tipi di cellule elettricamente attive attraverso sinapsi e giunzioni di gap. Le alterazioni del potenziale elettrico dei neuroni presinaptici avviano il rilascio di neurotrasmettitori dalle vescicole nella fessura sinaptica. Queste sostanze chimiche si muovono verso le cellule postsinaptiche attraverso la diffusione e occupano i loro siti recettoriali specifici sulle membrane e generano il potenziale elettrico aprendo canali ionici. La rimozione dei neurotrasmettitori dalla fessura sinaptica è essenziale per evitare qualsiasi effetto sulle cellule vicine. La segnalazione delle cellule da parte dei neurotrasmettitori è molto più adattabile e versatile rispetto alle gap junctions.