PIANO DI TRATTAMENTO 5.1 Linee guida sul dosaggio 5.1.1 Chemioterapia Paclitaxel è disponibile in commercio. Paclitaxel 135mg/m2 sarà somministrato in 1 ora in 250-500 ml di destrosio al 5% o soluzione fisiologica normale. La premedicazione per la prevenzione delle reazioni anafilattiche con antistaminici e/o steroidi deve essere somministrata secondo la pratica standard. Paclitaxel dovrebbe essere dato prima dato il rischio di reazione immediata di sensibilità al farmaco. In seguito, il giorno 8 del ciclo, paclitaxel sarà dato IP a 60mg/m2. Dopo l’infusione al paziente verrà chiesto di cambiare posizione a intervalli di 15 minuti per due ore per assicurare un’adeguata distribuzione intra-addominale. Nessun tentativo sarà fatto per recuperare l’infuso, tuttavia se una grande quantità di ascite è presente, l’ascite può essere drenata tramite paracentesi o porta di accesso prima dell’instillazione del farmaco.
Il carboplatino è disponibile in commercio. Il carboplatino deve essere ricostituito in 500-1000cc di soluzione fisiologica normale riscaldata a 37 °C (quando possibile) e infuso attraverso un catetere peritoneale il più rapidamente possibile. È preferibile che un ulteriore 1000 ml di soluzione salina calda sia infuso dopo IP Carboplatin, o 500 ml di soluzione salina normale riscaldata infusa prima e dopo IP Carboplatin per aiutare la dispersione del farmaco in tutta la cavità peritoneale, per un volume totale di circa due litri. Dopo l’infusione al paziente verrà chiesto di cambiare posizione a intervalli di 15 minuti per due ore per assicurare un’adeguata distribuzione intra-addominale. Nessun tentativo sarà fatto per recuperare l’infuso, tuttavia se una grande quantità di ascite è presente, l’ascite può essere drenata tramite paracentesi o porta di accesso prima dell’instillazione del farmaco. Carboplatino ad un AUC di 6.0 sarà somministrato per via intraperitoneale (se c’è una storia precedente di radioterapia, AUC di 5 sarebbe usato). Il dosaggio basato sull’AUC come descritto da Calvert et al. sarà secondo la seguente formula: Dose (mg) = AUC x (GFR + 25).
Lo studio iniziale GOG con la terapia combinata di paclitaxel e carboplatino fu eseguito su pazienti con carcinoma epiteliale ovarico debellato in modo ottimale.40 A quel tempo, la dose di carboplatino era un AUC di 7,5. Da allora, sono stati eseguiti diversi studi cooperativi di grandi dimensioni utilizzando AUC di 6,0 e persino di 5,0. Il dosaggio più basso di carboplatino non sembra compromettere l’efficacia dei farmaci ed è associato a una minore tossicità.41-43 Dove AUC è come indicato sopra e GFR è la funzione renale calcolata secondo il metodo di Cockcroft e Gault: GFR (ml/min) = 0,85 x {(140-età)/Scr)} x {wt(kg)/72}.
dove Scr è il livello di creatinina sierica. Gli sperimentatori useranno un GFR di 125 ml/min come cutoff secondo le linee guida NCI.
Dopo 6 cicli di chemioterapia IV/IP, si dovrebbe ottenere una TC del torace, dell’addome e della pelvi per la sorveglianza della malattia prima di procedere con la radioterapia (vedi sezione 5.4). Se clinicamente indicato, l’oncologo primario può avere l’opzione di procedere con la TAC dopo 3 cicli di chemioterapia.
5.1.2 Regimi antiemetici
Nausea e vomito sono previsti come effetti collaterali. Si suggerisce il seguente regime antiemetico rappresentativo:
Ondansetron 8-32 mg IV o PO 30 minuti prima della somministrazione della chemioterapia e desametasone 10-20 mg IV o PO 30 minuti prima della somministrazione del farmaco.
Aprepitant 125 mg PO un’ora prima della chemioterapia il giorno 1 e 80 mg PO al giorno nei giorni 2 & 3 per i pazienti che hanno nausea o vomito con carboplatino (le formulazioni endovenose possono essere sostituite quando disponibili).
Granisetron 10 mcg/kg IV (o 2mg PO) 30 minuti prima della chemioterapia, desametasone 10-20 mg IV 30 minuti prima della chemioterapia 5.2 Specifiche del dispositivo intraperitoneale: L’inserimento del catetere peritoneale può essere fatto con le seguenti procedure come elencato di seguito: 1) al momento della laparotomia originale 2) inserimento laparoscopico 3) inserimento guidato dalla radiologia interventistica. I cateteri in silicone sono preferiti. Esiste una controversia tra l’uso di cateteri venosi in silicone 9.6 o porte IP in silicone con fenestrazioni. Il catetere peritoneale in silicone Bardport da 14,3 Fr (numero d’ordine 0603006) è quello preferito. È stato approvato dalla FDA per la terapia IP. È accettabile anche il dispositivo di accesso IV a lume singolo da 9,6 Fr. Dispositivi equivalenti o simili sono accettabili se in silicone abbastanza grande da non attorcigliarsi e senza bracciale in Dacron.
Procedura al momento della laparotomia originale:
- Al completamento della laparotomia appena prima di chiudere l’incisione, fare un’incisione di 3-4 centimetri sopra il margine costale inferiore sul lato dove il catetere deve essere posizionato. L’incisione viene portata fino alla fascia utilizzando la dissezione smussata e tagliente.
- Una tasca sottocutanea superiore all’incisione viene creata leggermente più grande del diametro del portale.
- Selezionare un’area di diversi centimetri sotto e laterale all’ombelico come sito di ingresso peritoneale del catetere. Preparare un tunnel sottocutaneo dalla tasca del portale al sito nella cavità peritoneale per l’ingresso del catetere nell’addome e disegnare il catetere attraverso il tessuto sottocutaneo nell’addome utilizzando un dispositivo di tunneling.
- Attaccare il catetere al portale come da istruzioni del produttore e suturare il portale in posizione con sutura permanente (cioè 2-0 prolene) alla fascia sopra la gabbia toracica. Assicurarsi che le infermiere della chemioterapia siano in grado di sentire il portale e stabilizzarlo sulla parete toracica per un facile accesso con l’ago di Huber in futuro. Assicurarsi che l’ago di Huber non debba passare attraverso la ferita per accedere al port; il port dovrebbe trovarsi superiormente al sito di incisione del port.
- Dopo aver lavato il sistema con eparina 100 unità per ml per determinare che il flusso non sia ostruito e non ci siano perdite, posizionare l’estremità distale del catetere al sito di infusione desiderato, con almeno 10 cm di catetere libero nell’addome. Non permettere che il catetere sia abbastanza lungo da raggiungere la vescica, la vagina o il retto.
- Chiudere le incisioni e posizionare un ago Huber trans-dermico nel portale se il catetere deve essere irrigato nell’immediato periodo post-operatorio. Attendere un minimo di 24 ore prima di trattare il paziente dopo il posizionamento della porta IP, e attendere il ritorno della funzione gastrointestinale (dieta regolare tollerata e movimento intestinale normale) dopo la laparotomia maggiore.
Procedura postoperatoria con mini laparotomia (video disponibile su SGO.org e GOG.org)
- Selezionare un sito alcuni centimetri sotto e lateralmente all’ombelico e fare un’incisione attraverso la pelle, il tessuto sottocutaneo e la fascia. Separare il muscolo retto ed entrare nel peritoneo. La conoscenza delle resezioni chirurgiche precedenti e dell’anatomia attuale aiuterà nella scelta del sito.
- Premere il catetere dal tessuto sottocutaneo nella cavità peritoneale attraverso l’intero spessore della parete addominale (fascia, muscolo, peritoneo) da una posizione adiacente (non attraverso l’incisione) mentre si è sotto visualizzazione diretta per evitare lesioni all’intestino. Questo può essere realizzato con una pinza tonsillare o un dispositivo di tunneling.
- Il catetere deve essere lasciato nella cavità addominale per almeno 10 cm per evitare la migrazione fuori dalla cavità peritoneale.
- L’estremità opposta del catetere viene tunnelato fino al margine costale dove è collegato a una porta impiantata come descritto sopra. Il catetere è lasciato abbastanza lungo da non ritrarsi, ma non abbastanza da raggiungere la vagina, il retto o la vescica. Viene generalmente lasciato ad almeno 10 cm nella cavità peritoneale.
Impianto chirurgico laparoscopico post-operatorio del Porto
- Il posizionamento laparoscopico di un catetere IP è solitamente fattibile da un approccio al quadrante superiore sinistro. La conoscenza delle precedenti procedure eseguite (cioè resezioni intestinali e siti di anastomosi) e la posizione del tumore informeranno il chirurgo sull’approccio migliore e sulle posizioni da evitare.
- Una volta che la cavità peritoneale può essere visualizzata, una seconda puntura può essere utilizzata per ottenere l’accesso alla cavità peritoneale e poi il catetere viene scavato nei tessuti sottocutanei fino alla tasca porta prevista.
Posizionamento del Port sotto guida radiologica interventistica
La radiologia interventistica può anche posizionare cateteri IP, se preferito dal fornitore del trattamento. La conoscenza dell’anatomia e dei migliori siti per il posizionamento dovrebbe essere comunicata tra il fornitore primario o il chirurgo e il radiologo. La TC o l’ecografia possono consentire l’accesso diretto alla cavità peritoneale, seguito da un tunnel sottocutaneo alla parete anteriore del torace per il posizionamento appropriato della porta e l’attacco del catetere.
Radioterapia:
La radioterapia sarà effettuata a discrezione del medico dopo il 6° ciclo di chemioterapia.
Fattori fisici: Tutti i trattamenti saranno effettuati con apparecchiature a megavoltaggio che vanno da 6 MV a un massimo di 25 MV fotoni. Le apparecchiature Cobalt-60 non saranno accettabili per il trattamento in questo protocollo. La tomoterapia è consentita.
Metodi di localizzazione e simulazione: Immagini di localizzazione prese sul simulatore CT o convenzionale saranno necessarie in tutti i casi.
Piano di trattamento e specifica della dose: I pazienti possono essere trattati sia con approcci di radioterapia convenzionale che con IMRT. L’uso del blocco personalizzato è richiesto.
Dose giornaliera al tumore, dose totale e tempo di trattamento complessivo: Una dose giornaliera al tumore di 180 cGy al giorno sarà data per una dose totale di 4500 cGy (180 cGy x 25 trattamenti) in circa cinque settimane. Il trattamento sarà dato 5 giorni alla settimana, dal lunedì al venerdì Distribuzione della dose (sito): La dose al CTV non dovrebbe variare di più del +/- 5% dal dosaggio prescritto per i piani 3D conformali. L’uso di cunei di tessuto e/o filtri di compensazione può essere necessario per raggiungere questo obiettivo. Come regola generale, sarà somministrata solo la radioterapia pelvica, a meno che non vi sia evidenza di imaging, intra-operatoria, istologica o di altro tipo di coinvolgimento del nodo para-aortico.
Se vi è estensione del tumore nella vagina, i campi del fascio esterno saranno modificati per includere il volume della malattia con almeno un margine di 2 cm. Per il coinvolgimento del 1/3 distale della vagina, i nodi inguino-femorali dovrebbero essere coperti anche nelle porte RT a fascio esterno. Se il tumore della paziente si estende nella cervice, o invade profondamente e si estende nel segmento uterino inferiore, o se c’è invasione dello spazio linfatico-vascolare da parte del tumore, o se il tumore si è esteso nella vagina, tale paziente riceverà una brachiterapia intravaginale boost
Volumi e tecnica di radioterapia
Campo pelvico: 3D Conformal
Definizione del Portale e del Volume di Trattamento:
I confini sono i seguenti:
Campi AP/PA: Cephalad Border:
Una linea trasversale tracciata entro 2 cm dall’interspazio L5-S1 o superiore se necessario per includere aree note di coinvolgimento linfonodale da parte del tumore.
AP/PA Fields: Confine caudale:
La porzione centrale del forame otturatore o un margine minimo di 4 cm sulla cuffia vaginale, preferibilmente definito dal posizionamento di un seme marker o dal posizionamento di un tampone vaginale al momento della simulazione.
Confini laterali: >1 cm oltre il margine laterale della vera pelvi nei suoi punti più larghi.
In alternativa, è accettabile l’uso di una TAC per delineare i vasi target con un bordo di almeno 1 cm.
Campi pelvici laterali:
I confini cefalad e caudal sono gli stessi di cui sopra.
Confine anteriore:
Una linea orizzontale disegnata anteriormente alla sinfisi pubica. Quando viene estesa in direzione cefalica, questa linea dovrebbe passare almeno 1 cm davanti alle regioni nodali note o, in assenza di documentazione radiografica, la linea dovrebbe passare almeno 1,5 cm davanti al corpo vertebrale L5. Si possono usare blocchi personalizzati per raggiungere questo obiettivo.
Confine posteriore:
Una linea cefalo-caudale che passa attraverso la terza vertebra sacrale. Ogni sforzo dovrebbe essere fatto per includere il moncone vaginale superiore con un margine di almeno 3 cm.
Immobilizzazione della paziente IMRT: Prima della simulazione, si raccomanda di inserire un marcatore radiopaco nell’apice vaginale per aiutare a identificare l’area con la TAC. Le pazienti devono essere immobilizzate in posizione supina in un dispositivo di immobilizzazione. Le pazienti devono essere trattate nel dispositivo di immobilizzazione. Lo spessore della TAC deve essere di 3 mm o inferiore attraverso la regione che contiene il PTV, che si estende almeno dal livello L3-4 fino a sotto il perineo.
Simulazione: La simulazione CT è necessaria per definire il volume target clinico (CTV) e il volume target di pianificazione (PTV). La TAC deve essere acquisita nella stessa posizione e nello stesso dispositivo di immobilizzazione del trattamento. L’uso del contrasto per via endovenosa e del precontrasto intestinale sono altamente raccomandati per una migliore delineazione dei vasi pelvici potenziati dal contrasto e usati come surrogato per la delineazione regionale dei noduli, così come il contorno dell’intestino tenue, rispettivamente.
Contouring dei volumi target:
Si prega di fare riferimento al RTOG Gynecological Atlas per la specificazione del volume. L’atlante è accessibile sul sito web RTOG all’indirizzo: http://www.rtog.org/gynatlas/main.html Il Volume Target Clinico (CTV) è definito come l’apice vaginale oltre alle regioni nodali pelviche che si trovano entro i confini del campo indicati nella Sezione 4.61. Se il gas/stool distende il retto, il CTV deve essere ampliato per includere la metà anteriore del retto per tenere conto dell’evacuazione del retto. La porzione nodale del CTV dovrebbe includere le regioni linfonodali interne (ipogastrica e otturatoria) ed esterna iliaca. Il CTV dovrebbe essere delineato utilizzando i vasi iliaci potenziati con contrasto (preferibilmente somministrato per via endovenosa), oltre ai tessuti molli perinodali (margine assiale minimo di 6 mm intorno ai vasi). L’osso e il piccolo intestino intraperitoneale dovrebbero essere esclusi dal CTV il più possibile (lasciando almeno 6 mm di margine intorno ai vasi). Circa 1-2 cm di tessuto anteriore all’osso sacro (S1-S3) possono essere aggiunti al CTV per un’adeguata copertura dei linfonodi presacrali, sebbene ciò sia facoltativo e a discrezione del radioterapista. Inoltre, il margine più antero-laterale dei nodi iliaci esterni che si trovano appena prossimalmente al canale inguinale dovrebbe essere escluso dal CTV (il CTV nodale dovrebbe fermarsi alla testa del femore). In prossimità, il CTV deve terminare a 7 mm dall’interspazio L5-S1 per tenere conto del PTV. Il CTV deve includere i nodi inguino-femorali se il terzo distale della vagina è coinvolto dal tumore.
Il PTV deve fornire un margine di 7 mm-1 cm in tutte le direzioni intorno al CTV. Le definizioni dei volumi saranno in accordo con il rapporto ICRU #50 del 1993. Prescribing, recording and reporting photon beam therapy e 1999 ICRU report #62.
Critical normal surrounding structures:
Bladder will be contoured in each slice in which it appears. Il retto sarà contornato in ogni fetta in cui appare. Come linea guida generale, il radioterapista può considerare la massima estensione caudale del retto a 1,5-2,0 cm dal fondo della tuberosità ischiatica. Superiormente, sarà necessario un giudizio per stabilire dove finisce il retto e inizia il colon sigmoide. Il passaggio al colon sigmoide è segnato da una maggiore curvatura e tortuosità nel suo percorso. L’intestino sarà contornato in ogni fetta in cui appare, 2 cm sopra il PTV come sacco intestinale e inferiormente alla giunzione rettosigmoidea.
Le teste femorali saranno contornate in tutte le fette in cui appaiono. Vincoli: I partecipanti sono fortemente incoraggiati a rispettare i seguenti limiti, sia che vengano utilizzati approcci 3-D conformali o IMRT.
Radioterapia
Brachiterapia: Se deve essere somministrata una brachiterapia vaginale in base ai criteri indicati nel protocollo. Dovrebbe iniziare entro 2 settimane dal completamento della radioterapia esterna. Deve essere somministrata con un cilindro vaginale (HDR o LDR) o colpostati (LDR), e in assenza di malattia residua grossolana dopo l’intervento il medico curante deve scegliere uno dei seguenti:
A) HDR: 600 cGy x 2-3, settimanalmente, prescritto alla superficie vaginale. L’ottimizzazione della dose dovrebbe essere usata nel tentativo di creare una ragionevole omogeneità di dose intorno alla superficie dell’applicatore. Un minimo di 4 cm di lunghezza vaginale dovrebbe essere trattato.
B) LDR 2000-3500 cGy prescritti alla superficie vaginale in 1 inserzione ad un tasso di dose di 40-100 cGy/hr. Un minimo di 4 cm di lunghezza vaginale dovrebbe essere trattato.
Fattori fisici Se deve essere usato un impulso intravaginale, dovrebbe essere consegnato con un cilindro intravaginale (HDR o LDR). Gli isotopi accettabili includono cobalto o iridio per HDR, radio o cesio per LDR.
8.1 Durata del follow-up I pazienti saranno seguiti ogni 3 mesi per i primi due anni, e ogni 6 mesi per tre anni e successivamente ogni anno, o fino al decesso, a seconda di quale evento si verifica per primo. In totale, le pazienti saranno seguite per un massimo di 10 anni. Test come il CA-125 o la TAC possono essere eseguiti a discrezione del medico primario una volta fuori dallo studio. I pazienti rimossi dallo studio per eventi avversi inaccettabili saranno seguiti fino alla risoluzione o alla stabilizzazione dell’evento avverso.
10.1 Valutazione pre-studio Questa valutazione deve essere completata entro 21 giorni dalla registrazione, salvo diversa descrizione. I requisiti di base consisteranno in un’anamnesi e un esame fisico approfonditi. Un ECG < 6 mesi prima della registrazione e test di laboratorio saranno ottenuti. I test includono: emocromo con differenziale, conta delle piastrine, chimica del siero, inclusi elettroliti, creatinina, BUN, glucosio, magnesio, calcio, albumina, fosforo, test di funzionalità epatica, CA-125 e analisi delle urine.
È richiesta una documentazione istologica dell’UPSC. Saranno ottenuti CA125 prima dello studio, TAC del torace, dell’addome e della pelvi, e CXR (non richiesto se la TAC del torace è disponibile).
10.2 Test durante il trattamento: Si prega di fare riferimento all’Appendice A (Programma dello studio) Settimanalmente: Emocromo con differenziale e conta delle piastrine Ogni 3 settimane (ogni ciclo): Emocromo con differenziale e conta piastrinica elettroliti, BUN, creatinina, glucosio, magnesio, calcio, fosforo, albumina, CA125. Ogni 3 settimane (ogni ciclo): Revisione completa dei sistemi ed esame fisico completo, incluso esame pelvico, valutazione clinica per ototossicità e neuropatia. Il peso e il performance status saranno documentati.
10.3 Valutazione di fine studio Questa valutazione include un’anamnesi completa e un esame fisico e la documentazione del peso e del performance status. Gli esami di laboratorio comprendono un emocromo completo con differenziale e conta delle piastrine, elettroliti, BUN, creatinina, glucosio, magnesio, calcio, fosforo, albumina, CA125 e analisi delle urine. La TAC del torace, dell’addome e della pelvi sarà ottenuta al completamento dell’intero protocollo IP/carboplatino o prima se indicato.
10.4 Follow-up I pazienti saranno valutati ogni 3 mesi per i primi 2 anni e ogni 6 mesi per i successivi 3 anni. La valutazione ad ogni visita include un’anamnesi completa e un esame fisico e la documentazione del peso e del performance status. Gli esami di laboratorio da eseguire in questo periodo di follow-up sono a discrezione del fornitore primario, ma generalmente includono un emocromo completo con differenziale e conta piastrinica, elettroliti, BUN, creatinina, glucosio, magnesio, calcio, fosforo, albumina, CA125, analisi delle urine. L’imaging di sorveglianza come la TAC viene eseguita a discrezione del fornitore, ma generalmente viene eseguita annualmente o prima se clinicamente indicato. Dopo un totale di 5 anni, i pazienti saranno visti annualmente.