DRUG INTERACTIONS
Due to the potential for additive effects, caution andcareful titration are warranted in patients receiving CARDIZEM concomitantlywith any agents known to affect cardiac contractility and/or conduction (see WARNINGS).
Studi farmacologici indicano che ci possono essere effetti additivi nel prolungamento della conduzione AV quando si usano beta-bloccanti o digitalici in concomitanza con CARDIZEM (vedere AVVERTENZE).
Come per tutti i farmaci, si deve prestare attenzione quando si trattano pazienti con più farmaci. Diltiazem è sia un substrato che un inibitore del sistema enzimatico del citocromo P-450 3A4. Altri farmaci che sono substrati specifici, inibitori o induttori di questo sistema enzimatico possono avere un impatto significativo sull’efficacia e sul profilo degli effetti collaterali di diltiazem. I pazienti che assumono altri farmaci che sono substrati del CYP450 3A4, specialmente i pazienti con insufficienza renale e/o epatica, possono richiedere un aggiustamento del dosaggio quando iniziano o smettono di somministrare diltiazem in concomitanza al fine di mantenere livelli ematici terapeutici ottimali.
Anestetici
La depressione della contrattilità cardiaca, conduttività e automaticità, così come la dilatazione vascolare associata agli anestetici, può essere potenziata dai bloccanti dei canali del calcio. In caso di uso concomitante, gli anestetici e i bloccanti del calcio devono essere titolati con attenzione.
Benzodiazepine
Studi hanno mostrato che il diltiazem ha aumentato l’AUC di midazolam e triazolam di 3 o 4 volte e la Cmax di 2 volte, rispetto al toplacebo. L’emivita di eliminazione di midazolam e triazolam è anche aumentata (da 1,5 a 2,5 volte) durante la co-somministrazione con diltiazem. Questi effetti farmacocinetici visti durante la co-somministrazione di diltiazem possono risultare in un aumento degli effetti clinici (ad es, sedazione prolungata) sia del midazolam che del triazolam.
Beta-bloccanti
Studi domestici controllati e non controllati suggeriscono che l’uso concomitante di CARDIZEM e beta-bloccanti è solitamente ben tollerato.I dati disponibili non sono sufficienti, tuttavia, per prevedere gli effetti del trattamento concomitante, in particolare nei pazienti con ventricolardysfunzione sinistra o anomalie della conduzione cardiaca.
Somministrazione di CARDIZEM (diltiazem cloridrato) in concomitanza con propranololo in cinque volontari normali ha portato ad un aumento dei livelli di propranololo in tutti i soggetti, e la biodisponibilità del propranololo è aumentata di circa il 50%. In vitro, il propranololo sembra essere spostato dai suoi siti di legame dal diltiazem. Se la terapia di combinazione è iniziata o sospesa insieme al propranololo, un aggiustamento della dose di propranololo può essere giustificato (vedi AVVERTENZE).
Buspirone
In nove soggetti sani, diltiazem ha aumentato significativamente l’AUC media di buspirone di 5,5 volte e la Cmax di 4,1 volte rispetto al toplacebo. Il T½ e il Tmax di buspirone non sono stati significativamente influenzati dal diltiazem. Effetti potenziati e maggiore tossicità di buspirone possono essere possibili durante la somministrazione concomitante con diltiazem. Successivi aggiustamenti della dose possono essere necessari durante la co-somministrazione e devono essere basati sulla valutazione clinica.
Carbamazepina
Somministrazione concomitante di diltiazem con carbamazepina è stata riportata come risultato di elevati livelli sierici di carbamazepina (aumento dal 40% al 72%) con conseguente tossicità in alcuni casi.I pazienti che ricevono questi farmaci contemporaneamente devono essere monitorati per una potenziale interazione farmacologica.
Cimetidina
Uno studio in sei volontari sani ha mostrato un significativo aumento dei livelli plasmatici di picco di diltiazem (58%) e dell’area sotto la curva (53%) dopo un ciclo di 1 settimana di cimetidina a 1200 mg al giorno e una singola dose di diltiazem 60 mg. La ranitidina ha prodotto aumenti minori e non significativi. L’effetto può essere mediato dall’inibizione nota della cimetidina del citocromo epatico P-450, il sistema enzimatico responsabile del metabolismo di primo passaggio del diltiazem. I pazienti attualmente in terapia con diltiazem devono essere attentamente monitorati per un cambiamento nell’effetto farmacologico quando si inizia e si interrompe la terapia con cimetidina. Un aggiustamento della dose di diltiazem può essere giustificato.
Clonidina
Bradicardia sinusale con conseguente ospedalizzazione e inserimento di pacemaker è stata riportata in associazione all’uso di clonidinecontemporaneamente con diltiazem. Monitorare la frequenza cardiaca nei pazienti che ricevono diltiazem e clonidina in concomitanza.
Ciclosporina
Un’interazione farmacocinetica tra diltiazem e ciclosporina è stata osservata durante studi che hanno coinvolto pazienti con trapianto renale e cardiaco. Nei riceventi di trapianto renale e cardiaco, una riduzione della dose trough di ciclosporina che va dal 15% al 48% era necessaria per mantenere le concentrazioni simili a quelle viste prima dell’aggiunta di diltiazem. Se questi agenti devono essere somministrati contemporaneamente, le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate, specialmente quando la terapia con diltiazem viene iniziata, regolata o interrotta. L’effetto della ciclosporina sulle concentrazioni plasmatiche di diltiazem non è stato valutato.
Digitalis
La somministrazione di CARDIZEM con digossina in 24 soggetti maschi sani ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di digossina di circa il 20%. Poiché ci sono stati risultati contrastanti riguardo ai livelli di digossina, si raccomanda di monitorare i livelli di digossina quando si inizia, si regola e si interrompe la terapia con CARDIZEM per evitare una possibile sovra o sotto-digitalizzazione (vedere AVVERTENZE).
Quinidina
Diltiazem aumenta significativamente l’AUC (0→infin;) della chinidina del 51%, il T½ del 36% e diminuisce il CLoral del 33%. Il monitoraggio degli effetti avversi della chinidina può essere garantito e la dose regolata di conseguenza.
Rifampicina
La co-somministrazione di rifampicina con diltiazem ha abbassato le concentrazioni plasmatiche di diltiazem a livelli non rilevabili. La co-somministrazione di diltiazem con rifampicina o qualsiasi induttore noto del CYP3A4 deve essere evitata quando possibile e deve essere considerata una terapia alternativa.
Statine
Diltiazem è un inibitore del CYP3A4 e ha dimostrato di aumentare significativamente l’AUC di alcune statine. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi con le statine metabolizzate dal CYP3A4 può essere aumentato con l’uso concomitante di diltiazem. Quando possibile, usare una statina non metabolizzata dal CYP3A4 insieme al diltiazem; altrimenti, gli aggiustamenti della dose sia per il diltiazemand che per la statina dovrebbero essere considerati insieme ad uno stretto monitoraggio per segni e sintomi di qualsiasi evento avverso legato alla statina.
In uno studio cross-over su volontari sani (N=10), la co-somministrazione di una singola dose di 20 mg di simvastatina alla fine di un regime di 14 giorni con 120 mg BID di diltiazem SR ha portato ad un aumento di 5 volte dell’AUC dell’imvastatina rispetto alla sola simvastatina. I soggetti con una maggiore esposizione media di diltiazem hanno mostrato un maggiore aumento dell’esposizione all’imvastatina. Simulazioni al computer hanno mostrato che ad una dose giornaliera di 480 mg di diltiazem, ci si può aspettare un aumento medio di 8-9 volte dell’AUC della simvastatina. Se la co-somministrazione di simvastatina con diltiazem è richiesta, limitare le dosi giornaliere di simvastatina a 10 mg e diltiazem a 240 mg.
In uno studio randomizzato a dieci soggetti, in aperto, a 4 vie cross-over, la co-somministrazione di diltiazem (120 mg BID diltiazem SR per 2 settimane) con una singola dose di 20 mg di lovastatina ha portato a 3 – 4 volte l’aumento medio di AUC e Cmax di lovastatina rispetto alla sola lovastatina. Nello stesso studio, non c’è stato alcun cambiamento significativo in 20 mg di pravastatina in dose singola AUC e Cmax durante la co-somministrazione di diltiazem. I livelli plasmatici di diltiazem non sono stati significativamente influenzati dalla lovastatina o dalla pravastatina.