Descrizione dello studio proposto A. Base scientifica: L’abuso e la dipendenza dall’alcol rappresentano uno spettro di comportamenti disadattivi con un enorme impatto sulla salute pubblica, soprattutto per la popolazione dei veterani degli Stati Uniti. I sintomi depressivi sono spesso in comorbilità con i disturbi da uso di alcol, ma nonostante l’uso frequente di inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI) nella pratica clinica, gli studi clinici con questi agenti per i disturbi da uso di alcol hanno dato risultati contrastanti riguardo al loro impatto sul comportamento nel bere.
La caratterizzazione dei soggetti alcoldipendenti sulla base di variabili demografiche, gravità della dipendenza e sintomatologia psichiatrica ha rivelato una divergenza nella risposta al trattamento con SSRIs tra i diversi sottotipi di alcolisti (meno grave “Tipo A” vs. più grave “Tipo B” dipendenza da alcol. Gli alcolisti di tipo A hanno mostrato una tendenza verso una diminuzione del comportamento alcolico negli studi clinici con gli SSRI, mentre gli alcolisti di tipo B hanno mostrato una tendenza nella direzione opposta. La letteratura non offre una spiegazione per questa divergenza, e quindi non è chiaro come questi risultati della ricerca possano essere applicati clinicamente.
Poiché l’infusione endovenosa (iv) di citalopram (40 mg) bypassa il metabolismo epatico, una singola infusione produce una concentrazione clinicamente rilevante nel cervello umano, e la concentrazione nel cervello rimane stabile fino a 4 ore dopo l’infusione, ed è ben tollerata. Una singola infusione riduce il potenziale di legame dei recettori della dopamina striatale di una grandezza paragonabile all’effetto del trattamento orale cronico con citalopram, come misurato dalla tomografia a emissione di positroni (PET). L’esperienza soggettiva del desiderio di alcol negli individui dipendenti dall’alcol è stata associata alla diminuzione della disponibilità dei recettori della dopamina nello striato tramite la PET.
Significato della ricerca: L’abuso e la dipendenza dall’alcol si verificano ad un tasso più elevato nei veterani che nella popolazione generale degli Stati Uniti, e la presenza di sintomi depressivi in comorbilità amplifica i rischi per la salute dei veterani colpiti. Mentre i farmaci approvati dalla FDA sono disponibili per trattare la dipendenza da alcol, la loro efficacia complessiva è bassa rispetto ai trattamenti psicosociali disponibili. Dato che gli SSRI sono frequentemente utilizzati nelle popolazioni di veterani con sintomi depressivi e disturbi da uso di alcol, c’è la certezza che molti veterani con dipendenza da alcol di tipo B stanno ricevendo un intervento farmacologico che può esacerbare il loro comportamento nel bere, aumentando così la morbilità. Una migliore comprensione delle variabili cliniche a livello del paziente che possono conferire una scarsa risposta al trattamento con SSRIs consentirebbe ai medici migliori strumenti per distinguere quei veterani alcol-dipendenti che probabilmente faranno peggio, e impedire che quello che doveva essere un intervento medico benefico peggiori il corso clinico di un veterano. Questa ricerca è adatta a una popolazione di veterani a causa dell’alta percentuale di veterani con dipendenza da alcol.
C. Obiettivi del programma: Il candidato ha un forte background in psichiatria clinica delle dipendenze, e cerca di raggiungere due obiettivi attraverso il programma di formazione proposto: 1) diventare un esperto nel campo della ricerca sull’alcoldipendenza umana e 2) imparare le tecniche di ricerca PET. L’ambiente di lavoro del candidato al West Los Angeles Veterans Administration Medical Center (WLAVA), in collaborazione con i colleghi dell’UCLA fornisce un’infrastruttura ideale per questa formazione. Sarà il mentore di rinomati esperti in queste aree, i dottori Arthur Brody e Edythe London. I mentori hanno diversi studi in corso finanziati da sovvenzioni NIH e VA nell’ambito della ricerca sull’alcol e altri disturbi da dipendenza, con forti legami con l’infrastruttura di ricerca PET del VA. Come parte della formazione, il candidato frequenterà diversi corsi e workshop all’UCLA in argomenti di neuroimaging fondamentali con rilevanza per la PET (statistiche, neuroimaging, neuroanatomia), così come corsi sulle basi neurobiologiche della dipendenza. Parteciperà anche a conferenze annuali sulla dipendenza dall’alcol (riunione annuale della Research Society on Alcoholism) e sul neuroimaging (ad esempio, riunione annuale della Society for Nuclear Medicine), e incontrerà regolarmente i mentori. Il candidato prevede di presentare una sovvenzione NIH R01 e/o VA Merit Review verso la fine del periodo del premio. A lungo termine, prevede di fondare una carriera di ricerca indipendente studiando approcci neurofarmacologici per il trattamento e la comprensione dei disturbi da uso di sostanze, concentrandosi principalmente sull’alcol.
D. Disegno e metodi del progetto: Questo progetto propone di studiare 20 individui in ciascuno dei 3 gruppi (dipendenza da alcol di tipo A, dipendenza da alcol di tipo B e soggetti sani di controllo) per uno studio ambulatoriale in doppio cieco, controllato con placebo, all’interno dei soggetti, con citalopram in vena (40 mg e soluzione salina, in ordine controbilanciato) e scansione PET fallypride. I partecipanti devono essere in buona salute fisica, non avere una storia di sintomi complicati di astinenza da alcol (ad esempio, convulsioni, delirium tremens), essere 21-55 anni di età, e non prendere farmaci psicoattivi. La tipologia tra i soggetti alcol-dipendenti sarà valutata secondo Kampman et al. (2007). Gli obiettivi del progetto sono: 1) determinare se il citalopram (40 mg) in vena di alcol influisce sulle misure del desiderio di alcol rispetto a un’infusione salina in cieco; 2) determinare il cambiamento nella disponibilità dei recettori D2/3 della dopamina striatale (misurata come potenziale di legame per il radiotracciante) con il citalopram (40 mg) in vena rispetto alla soluzione salina in vena mediante scansione PET con fallypride; e 3) valutare se i cambiamenti nella disponibilità dei recettori D2/3 striatali con citalopram in vena (40 mg, rispetto al controllo in vena) sono legati alle misure del desiderio di alcol tra i soggetti.
E. Descrizione degli interventi/trattamenti: Attraverso la pubblicità su Internet, i partecipanti interessati saranno invitati a chiamare un numero telefonico per uno screening telefonico anonimo, e i soggetti che supereranno lo screening telefonico saranno invitati al WLAVA per una visita di screening. I potenziali soggetti soddisferanno i criteri per la dipendenza dall’alcol (tramite SCID; eccetto i soggetti di controllo), non faranno uso corrente di farmaci psicotropi, saranno in buona salute fisica (come valutato dalla storia clinica e dall’esame fisico e dalle analisi di laboratorio), e non avranno dipendenza corrente da altre sostanze d’abuso (SCID; a parte la nicotina). Dopo lo screening, i partecipanti qualificati saranno invitati a partecipare a una risonanza magnetica strutturale (sMRI scan) per scopi di registrazione PET scan, e due sessioni sperimentali di un giorno al WLAVA, dove saranno sottoposti a infusioni con citalopram iv (40 mg e salina, in doppio cieco); almeno una settimana separerà i giorni di infusione per consentire ai partecipanti di tornare al funzionamento di base tra le sessioni. Dopo ogni infusione, i partecipanti saranno sottoposti a ~30 min di questionari su carta e computer progettati per valutare le misure di umore e altri sintomi psichiatrici, e ~15 min di valutazione sia al basale che indotta da spunti di desiderio di alcol. Successivamente, i partecipanti saranno sottoposti a scansione PET fallypride (~ 2 ore) per valutare la disponibilità dei recettori D2/3 striatali. Dopo il completamento di entrambe le infusioni e le scansioni PET, i partecipanti saranno dimessi dallo studio. I partecipanti saranno compensati per la loro partecipazione secondo le linee guida della ricerca VA.