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FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

COREG è una miscela racemica in cui l’attività bloccante non selettiva del β-adrenoricettore è presente nell’enantiomero S(-) e l’attività bloccante α1-adrenergica è presente in entrambi gli enantiomeri R(+) e S(-) con uguale potenza. COREG non ha attività simpaticomimetica intrinseca.

Farmacodinamica

Infarto

La base degli effetti benefici di COREG nell’insufficienza cardiaca non è stabilita.

Due studi controllati con placebo hanno confrontato gli effetti emodinamici acuti di COREG con misure basali in 59 e 49 soggetti con insufficienza cardiaca NYHA classe II-IV che ricevevano diuretici, ACE-inibitori e digitale. Ci sono state riduzioni significative della pressione sanguigna sistemica, della pressione dell’arteria polmonare, della pressione del cuneo capillare polmonare e della frequenza cardiaca. Gli effetti iniziali sulla portata cardiaca, l’indice del volume di colpo e la resistenza vascolare sistemica erano piccoli e variabili.

Questi studi hanno misurato nuovamente gli effetti emodinamici a 12-14 settimane. COREG ha ridotto significativamente la pressione sanguigna sistemica, la pressione dell’arteria polmonare, la pressione atriale destra, la resistenza vascolare sistemica e la frequenza cardiaca, mentre l’indice di volume di ictus è aumentato.

Tra 839 soggetti con insufficienza cardiaca NYHA di classe II-III trattati per 26-52 settimane in 4 studi statunitensi controllati con placebo.USA controllati con placebo, la frazione di eiezione ventricolare sinistra media (EF) misurata mediante ventricolografia con radionuclidi è aumentata di 9 unità EF (%) nei soggetti che hanno ricevuto il COREG e di 2 unità EF nei soggetti placebo a una dose target di 25-50 mg due volte al giorno. Gli effetti del carvedilolo sulla frazione di eiezione erano correlati alla dose. Dosi di 6,25 mg due volte al giorno, 12,5 mg due volte al giorno e 25 mg due volte al giorno erano associate ad aumenti di EF corretti per il placebo di 5 unità EF, 6 unità EF e 8 unità EF, rispettivamente; ognuno di questi effetti era nominalmente significativo.

Disfunzione ventricolare sinistra a seguito di infarto miocardico

La base degli effetti benefici di COREG in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra a seguito di un infarto miocardico acuto non è stabilita.

Ipertensione

Il meccanismo attraverso il quale il β-blocco produce un effetto antipertensivo non è stato stabilito.

L’attività di blocco dei β-adrenoricettori è stata dimostrata in studi su animali e sull’uomo dimostrando che il carvedilolo (1) riduce la gittata cardiaca in soggetti normali, (2) riduce la tachicardia indotta da esercizio e/o isoproterenolo, e (3) riduce la tachicardia ortostatica riflessa. L’effetto significativo di blocco del β-adrenoricettore è di solito visto entro 1 ora di somministrazione del farmaco.

L’attività di blocco del α1-adrenoricettore è stata dimostrata in studi umani e animali, dimostrando che il carvedilolo (1) attenua gli effetti pressori della fenilefrina, (2) causa vasodilatazione e (3) riduce la resistenza vascolare periferica. Questi effetti contribuiscono alla riduzione della pressione sanguigna e di solito sono visti entro 30 minuti dalla somministrazione del farmaco.

A causa dell’attività bloccante del recettore α1 del carvedilolo, la pressione sanguigna è abbassata più in posizione eretta che in posizione supina, e possono verificarsi sintomi di ipotensione posturale (1,8%), compresi rari casi di sincope. In seguito a somministrazione orale, quando si è verificata ipotensione posturale, essa è stata transitoria ed è poco frequente quando COREG viene somministrato con il cibo alla dose iniziale raccomandata e gli incrementi di titolazione sono seguiti attentamente.

In pazienti ipertesi con funzione renale normale, le dosi terapeutiche di COREG hanno diminuito la resistenza vascolare renale senza cambiamenti nella velocità di filtrazione glomerulare o nel flusso plasmatico renale. I cambiamenti nell’escrezione di sodio, potassio, acido urico e fosforo nei pazienti ipertesi con funzione renale normale erano simili dopo COREG e placebo.

COREG ha poco effetto sulle catecolamine plasmatiche, sull’aldosterone plasmatico o sui livelli di elettroliti, ma riduce significativamente l’attività della renina plasmatica quando viene dato per almeno 4 settimane. Aumenta anche i livelli di peptide natriuretico atriale.

Farmacocinetica

COREG è rapidamente e ampiamente assorbito dopo la somministrazione orale, con una biodisponibilità assoluta di circa il 25% al 35% a causa di un significativo grado di metabolismo di primo passaggio. Dopo la somministrazione orale, l’emivita media apparente di eliminazione terminale del carvedilolo varia generalmente da 7 a 10 ore. Le concentrazioni plasmatiche raggiunte sono proporzionali alla dose orale somministrata. Quando viene somministrato con il cibo, il tasso di assorbimento è rallentato, come evidenziato da un ritardo nel tempo per raggiungere i livelli plasmatici di picco, senza alcuna differenza significativa nella misura della biodisponibilità. L’assunzione di COREG con il cibo dovrebbe minimizzare il rischio di ipotensione ortostatica.

Carvedilolo è ampiamente metabolizzato. In seguito alla somministrazione orale di carvedilolo radiomarcato a volontari sani, il carvedilolo ha rappresentato solo circa il 7% della radioattività totale nel plasma, come misurato dall’area sotto la curva (AUC). Meno del 2% della dose è stato escreto invariato nelle urine. Il carvedilolo è metabolizzato principalmente dall’ossidazione dell’anello aromatico e dalla glucuronidazione.

I metaboliti ossidativi sono ulteriormente metabolizzati per coniugazione tramite glucuronidazione e solfatazione. I metaboliti del carvedilolo sono escreti principalmente attraverso la bile nelle feci. La demetilazione e l’idrossilazione dell’anello fenolico producono 3 metaboliti attivi con attività di blocco dei recettori β. Sulla base di studi preclinici, il metabolita 4′-idrossifenile è circa 13 volte più potente del carvedilolo per il β-blocco.

Rispetto al carvedilolo, i 3 metaboliti attivi mostrano una debole attività vasodilatatrice. Le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti attivi sono circa un decimo di quelle osservate per il carvedilolo e hanno una farmacocinetica simile al genitore.

Il carvedilolo subisce un metabolismo stereoselettivo di primo passaggio con livelli plasmatici di R(+)-carvedilolo circa 2 o 3 volte superiori a quelli di S(-)-carvedilolo dopo la somministrazione orale in soggetti sani. Le emivite medie di eliminazione terminale apparente per R(+)-carvedilolo vanno da 5 a 9 ore rispetto a 7 a 11 ore per l’enantiomero S(-)

I principali enzimi P450 responsabili del metabolismo di entrambi R(+) e S(-)-carvedilolo nei microsomi epatici umani sono CYP2D6 e CYP2C9 e in misura minore CYP3A4, 2C19, 1A2 e 2E1. Si pensa che il CYP2D6 sia l’enzima principale nella 4′-e 5′-idrossilazione del carvedilolo, con un potenziale contributo del 3A4. Il CYP2C9 è ritenuto di primaria importanza nella via di O-metilazione del S(-)-carvedilolo.

Il carvedilolo è soggetto agli effetti del polimorfismo genetico con i poveri metabolizzatori del debrisoquin (un marcatore per il citocromo P450 2D6) che mostrano concentrazioni plasmatiche di R(+)-carvedilolo da 2 a 3 volte superiori rispetto ai metabolizzatori estesi. Al contrario, i livelli plasmatici di S(-)-carvedilolo sono aumentati solo dal 20% al 25% circa nei metabolizzatori poveri, indicando che questo enantiomero è metabolizzato in misura minore dal citocromo P450 2D6 rispetto al R(+)-carvedilolo. La farmacocinetica del carvedilolo non sembra essere diversa nei poveri metabolizzatori di S-mefenitoina (pazienti carenti nel citocromo P450 2C19).

Il carvedilolo è legato per più del 98% alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina. Il legame plasma-proteine è indipendente dalla concentrazione nell’intervallo terapeutico. Il carvedilolo è un composto basico e lipofilo con un volume di distribuzione allo stato stazionario di circa 115 L, che indica una sostanziale distribuzione nei tessuti extravascolari. La clearance plasmatica varia da 500 a 700 mL/min.

Popolazioni specifiche

Infarto

Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di carvedilolo e dei suoi enantiomeri sono aumentate proporzionalmente nell’intervallo di dosi da 6,25 a 50 mg nei soggetti con insufficienza cardiaca. Rispetto ai soggetti sani, i soggetti con insufficienza cardiaca avevano valori medi di AUC e Cmax aumentati per il carvedilolo e i suoi enantiomeri, con valori fino al 50% – 100% più alti osservati in 6 soggetti con insufficienza cardiaca di classe NYHA IV. L’emivita media di eliminazione terminale apparente per il carvedilolo era simile a quella osservata nei soggetti sani.

Geriatrico

I livelli plasmatici di carvedilolo sono mediamente superiori del 50% negli anziani rispetto ai soggetti giovani. Compromissione epatica Rispetto ai soggetti sani, i pazienti con grave compromissione epatica (cirrosi) mostrano un aumento da 4 a 7 volte dei livelli di carvedilolo. Carvedilolo è controindicato nei pazienti con grave compromissione epatica.

Malattia renale

Anche se il carvedilolo è metabolizzato principalmente dal fegato, è stato riportato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di carvedilolo nei pazienti con compromissione renale. Sulla base dei dati medi dell’AUC, sono state osservate concentrazioni plasmatiche di carvedilolo superiori di circa il 40%-50% nei soggetti con ipertensione e insufficienza renale da moderata a grave rispetto a un gruppo di controllo di soggetti con ipertensione e funzione renale normale. Tuttavia, gli intervalli dei valori di AUC erano simili per entrambi i gruppi. I cambiamenti nei livelli plasmatici medi di picco erano meno pronunciati, approssimativamente dal 12% al 26% più alti nei soggetti con funzione renale compromessa.

Consistente con il suo alto grado di legame alle proteine plasmatiche, il carvedilolo non sembra essere eliminato significativamente dall’emodialisi.

Interazioni farmaco-farmaco

Poiché il carvedilolo subisce un sostanziale metabolismo ossidativo, il metabolismo e la farmacocinetica del carvedilolo possono essere influenzati dall’induzione o inibizione degli enzimi del citocromo P450.

Amiodarone

In uno studio farmacocinetico condotto in 106 soggetti giapponesi con insufficienza cardiaca, la co-somministrazione di piccole dosi di carico e di mantenimento di amiodarone con carvedilolo ha portato ad un aumento di almeno 2 volte delle concentrazioni allo stato stazionario di S(-)-carvedilolo.

Cimetidina

In uno studio farmacocinetico condotto su 10 soggetti maschi sani, la cimetidina (1.000 mg al giorno) ha aumentato l’AUC allo stato stazionario del carvedilolo del 30% senza alcun cambiamento nella Cmax .

Digossina

Dopo la somministrazione concomitante di carvedilolo (25 mg una volta al giorno) e digossina (0,25 mg una volta al giorno) per 14 giorni, l’AUC allo stato stazionario e le concentrazioni di fondo della digossina sono aumentate rispettivamente del 14% e del 16% in 12 soggetti con ipertensione.

Gliburide

In 12 soggetti sani, la somministrazione combinata di carvedilolo (25 mg una volta al giorno) e una singola dose di gliburide non ha portato a un’interazione farmacocinetica clinicamente rilevante per entrambi i composti.

Idroclorotiazide

Una singola dose orale di carvedilolo 25 mg non ha alterato la farmacocinetica di una singola dose orale di idroclorotiazide 25 mg in 12 soggetti con ipertensione. Allo stesso modo, l’idroclorotiazide non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica del carvedilolo.

Rifampicina

In uno studio farmacocinetico condotto su 8 soggetti maschi sani, la rifampicina (600 mg al giorno per 12 giorni) ha diminuito l’AUC e la Cmax del carvedilolo di circa il 70%.

Torsemide

In uno studio su 12 soggetti sani, la somministrazione orale combinata di carvedilolo 25 mg una volta al giorno e torsemide 5 mg una volta al giorno per 5 giorni non ha portato a differenze significative nella loro farmacocinetica rispetto alla somministrazione dei soli farmaci.

Warfarin

Il carvedilolo (12,5 mg due volte al giorno) non ha avuto effetto sui rapporti del tempo di protrombina allo stato stazionario e non ha alterato la farmacocinetica di R(+)-e S(-)-warfarin dopo la somministrazione concomitante con warfarin in 9 volontari sani.

Studi clinici

Infarto

Un totale di 6.975 soggetti con insufficienza cardiaca da lieve a grave sono stati valutati in studi controllati con placebo sul carvedilolo.

Infarto lieve-moderato

Il carvedilolo è stato studiato in 5 studi multicentrici, controllati con placebo, e in 1 studio attivo controllato (studio COMET) che ha coinvolto soggetti con insufficienza cardiaca lieve-moderata.

Quattro studi statunitensi multicentrici, in doppio cieco e controllati con placebo hanno arruolato 1.094 soggetti (696 randomizzati a carvedilolo) con insufficienza cardiaca di classe II-III NYHA e frazione di eiezione inferiore o uguale a 0,35. La stragrande maggioranza era sottoposta a digitalici, diuretici e un ACE-inibitore all’ingresso dello studio. I pazienti sono stati assegnati agli studi in base alla capacità di esercizio. Uno studio in doppio cieco e controllato con placebo in Australia-Nuova Zelanda ha arruolato 415 soggetti (metà dei quali randomizzati al carvedilolo) con insufficienza cardiaca meno grave. Tutti i protocolli hanno escluso i soggetti che avrebbero dovuto subire un trapianto cardiaco durante i 7,5-15 mesi di follow-up in doppio cieco. Tutti i soggetti randomizzati avevano tollerato un ciclo di 2 settimane di carvedilolo 6,25 mg due volte al giorno.

In ogni studio, c’era un punto finale primario, o la progressione dell’insufficienza cardiaca (1 studio statunitense) o la tolleranza all’esercizio (2 studi statunitensi che soddisfano gli obiettivi di arruolamento e lo studio Australia-Nuova Zelanda). C’erano molti punti finali secondari specificati in questi studi, compresa la classificazione NYHA, le valutazioni globali del paziente e del medico e l’ospedalizzazione cardiovascolare. Altre analisi non pianificate prospetticamente includevano la somma dei decessi e dei ricoveri cardiovascolari totali. In situazioni in cui gli end point primari di uno studio non mostrano un beneficio significativo del trattamento, l’assegnazione di valori di significatività agli altri risultati è complessa, e tali valori devono essere interpretati con cautela.

I risultati degli studi statunitensi e Australia-Nuova Zelanda sono stati i seguenti:

Riduzione della progressione dell’insufficienza cardiaca

Uno studio multicentrico statunitense (366 soggetti) aveva come punto finale primario la somma di mortalità cardiovascolare, ospedalizzazione cardiovascolare e aumento sostenuto dei farmaci per l’insufficienza cardiaca. La progressione dell’insufficienza cardiaca è stata ridotta, durante un follow-up medio di 7 mesi, del 48% (P = 0,008).

Nello studio australiano-neozelandese, la morte e le ospedalizzazioni totali sono state ridotte di circa il 25% in 18-24 mesi. Nei 3 maggiori studi statunitensi, la morte e i ricoveri totali sono stati ridotti del 19%, 39% e 49%, nominalmente significativi negli ultimi 2 studi. I risultati dell’Australia-Nuova Zelanda erano statisticamente borderline.

Misure funzionali

Nessuno degli studi multicentrici aveva la classificazione NYHA come punto finale primario, ma tutti questi studi l’avevano come punto finale secondario. C’era almeno una tendenza al miglioramento della classe NYHA in tutti gli studi. La tolleranza all’esercizio fisico era il punto finale primario in 3 studi; in nessuno è stato trovato un effetto statisticamente significativo.

Misure soggettive

La qualità della vita correlata alla salute, misurata con un questionario standard (un punto finale primario in 1 studio), non è stata influenzata dal carvedilolo. Tuttavia, le valutazioni globali dei pazienti e degli investigatori hanno mostrato un miglioramento significativo nella maggior parte degli studi.

Mortalità

La morte non era un punto finale pre-specificato in nessuno studio, ma è stata analizzata in tutti gli studi. Nel complesso, in questi 4 studi statunitensi, la mortalità è stata ridotta, nominalmente in modo significativo in 2 studi.

Lo studio COMET

In questo studio in doppio cieco, 3.029 soggetti con insufficienza cardiaca di classe NYHA II-IV (frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore o uguale al 35%) sono stati randomizzati a ricevere carvedilolo (dose target: 25 mg due volte al giorno) o metoprololo tartrato a rilascio immediato (dose target: 50 mg due volte al giorno). L’età media dei soggetti era di circa 62 anni, l’80% erano maschi e la frazione di eiezione ventricolare sinistra media al basale era del 26%. Circa il 96% dei soggetti aveva un’insufficienza cardiaca di classe NYHA II o III. Il trattamento concomitante comprendeva diuretici (99%), ACE-inibitori (91%), digitale (59%), antagonisti dell’aldosterone (11%), e “statine” che riducono i lipidi (21%). La durata media del follow-up era di 4,8 anni. La dose media di carvedilolo era di 42 mg al giorno.

Lo studio aveva 2 punti finali primari: mortalità per tutte le cause e il composito di morte più ospedalizzazione per qualsiasi motivo. I risultati di COMET sono presentati nella tabella 3 qui sotto. La mortalità per tutte le cause ha avuto la maggior parte del peso statistico ed è stato il principale fattore determinante della dimensione dello studio. La mortalità per tutte le cause era del 34% nei soggetti trattati con carvedilolo ed era del 40% nel gruppo del metoprololo a rilascio immediato (P = 0,0017; hazard ratio = 0,83, 95% CI: da 0,74 a 0,93). L’effetto sulla mortalità era principalmente dovuto a una riduzione della morte cardiovascolare. La differenza tra i 2 gruppi rispetto al punto finale composito non era significativa (P = 0,122). La sopravvivenza media stimata era di 8,0 anni con il carvedilolo e di 6,6 anni con il metoprololo a rilascio immediato.

Tabella 3. Risultati di COMET

Punto finale	Carvedilolo n = 1,511	Metoprololo n = 1,518	Rapporto di rischio	(95% CI)
Mortalità per tutte le cause	34%	40%	0.83	0,74 – 0,93
Mortalità + tutti i ricoveri	74%	76%	0.94	0,86 – 1,02
Morte cardiovascolare	30%	35%	0.80	0,70 – 0,90
Morte improvvisa	14%	17%	0,81	0,68 – 0.97
Morte dovuta a insufficienza circolatoria	11%	13%	0,83	0,67 – 1,02
Morte dovuta a ictus	0,9%	2.5%	0,33	0,18 – 0,62

Non è noto se questa formulazione di metoprololo a qualsiasi dose o questa bassa dose di metoprololo in qualsiasi formulazione ha alcun effetto sulla sopravvivenza o l’ospedalizzazione in pazienti con insufficienza cardiaca. Quindi, questo studio estende il tempo in cui il carvedilolo manifesta benefici sulla sopravvivenza nell’insufficienza cardiaca, ma non è una prova che il carvedilolo migliora il risultato rispetto alla formulazione di metoprololo (TOPROL-XL) con benefici nell’insufficienza cardiaca.

Severe Heart Failure (COPERNICUS)

In uno studio in doppio cieco (COPERNICUS), 2.289 soggetti con insufficienza cardiaca a riposo o con sforzo minimo e frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al 25% (media 20%), nonostante digitalici (66%), diuretici (99%), e ACE inibitori (89%), sono stati randomizzati a placebo o carvedilolo. Il carvedilolo è stato titolato da una dose iniziale di 3,125 mg due volte al giorno alla dose massima tollerata o fino a 25 mg due volte al giorno per un minimo di 6 settimane. La maggior parte dei soggetti ha raggiunto la dose target di 25 mg. Lo studio è stato condotto in Europa orientale e occidentale, Stati Uniti, Israele e Canada. Un numero simile di soggetti per gruppo (circa 100) si è ritirato durante il periodo di titolazione.

L’end point primario dello studio era la mortalità per tutte le cause, ma sono stati esaminati anche la mortalità specifica per causa e il rischio di morte o di ospedalizzazione (totale, cardiovascolare o insufficienza cardiaca). I dati dello studio in via di sviluppo sono stati seguiti da un comitato di monitoraggio dei dati, e le analisi di mortalità sono state aggiustate per questi aspetti multipli. Lo studio è stato interrotto dopo un follow-up mediano di 10 mesi a causa di una riduzione osservata del 35% della mortalità (dal 19,7% per paziente-anno sul placebo al 12,8% sul carvedilolo; hazard ratio 0,65, 95% CI: da 0,52 a 0,81, P = 0,0014, aggiustato) (vedi Figura 1). I risultati di COPERNICUS sono riportati nella tabella 4.

Tabella 4. Risultati dello studio COPERNICUS in soggetti con grave insufficienza cardiaca

Punto finale	Placebo (n = 1,133)	Carvedilolo (n = 1,156)	Rapporto di rischio (95% CI)	% Riduzione	Valore nominale P
	Mortalità	190	130	0.65 (0,52 – 0,81)	35	0.00013
Mortalità + tutti i ricoveri	507	425	0,76 (0,67 – 0,87)	24	0.00004
Mortalità + ricovero CV	395	314	0,73 (0,63 – 0,84)	27	0.00002
Mortalità + ricovero HF	357	271	0,69 (0,59 – 0,81)	31	0.000004
Cardiovascolare = CV; Insufficienza cardiaca = HF.

Figura 1. Analisi di sopravvivenza per COPERNICUS (Intent-to-Treat)

L’effetto sulla mortalità è stato principalmente il risultato di una riduzione del tasso di morte improvvisa tra i soggetti senza peggioramento dello scompenso cardiaco.

Le valutazioni globali dei pazienti, in cui i soggetti trattati con carvedilolo sono stati confrontati con il placebo, erano basate su autovalutazioni periodiche pre-specificate del paziente per quanto riguarda il fatto che lo stato clinico dopo il trattamento mostrava un miglioramento, un peggioramento o nessun cambiamento rispetto al basale. I soggetti trattati con carvedilolo hanno mostrato miglioramenti significativi nelle valutazioni globali rispetto a quelli trattati con placebo in COPERNICUS.

Il protocollo ha anche specificato che i ricoveri sarebbero stati valutati. Meno soggetti con COREG che con placebo sono stati ricoverati per qualsiasi motivo (372 contro 432, P = 0,0029), per motivi cardiovascolari (246 contro 314, P = 0,0003), o per peggioramento dell’insufficienza cardiaca (198 contro 268, P = 0,0001).

COREG ha avuto un effetto consistente e benefico sulla mortalità per tutte le cause e sugli end point combinati di mortalità per tutte le cause più l’ospedalizzazione (totale, CV o per insufficienza cardiaca) nella popolazione complessiva dello studio e in tutti i sottogruppi esaminati, compresi uomini e donne, anziani e non anziani, neri e non neri, e diabetici e non diabetici (vedi Figura 2).

Figura 2. Effetti sulla mortalità per sottogruppi in COPERNICUS

Disfunzione ventricolare sinistra in seguito a infarto miocardico

CAPRICORN era uno studio in doppio cieco che confrontava carvedilolo e placebo in 1. 959 soggetti con recente infarto miocardico,959 soggetti con un infarto miocardico recente (entro 21 giorni) e frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore o uguale al 40%, con (47%) o senza sintomi di insufficienza cardiaca. I soggetti a cui è stato somministrato il carvedilolo hanno ricevuto 6,25 mg due volte al giorno, titolato come tollerato a 25 mg due volte al giorno. I soggetti dovevano avere una pressione sanguigna sistolica superiore a 90 mm Hg, una frequenza cardiaca seduta superiore a 60 battiti al minuto, e nessuna controindicazione all’uso di β-bloccanti. Il trattamento dell’infarto indice comprendeva aspirina (85%), β-bloccanti IV o orali (37%), nitrati (73%), eparina (64%), trombolitici (40%) e angioplastica acuta (12%). Il trattamento di base comprendeva ACE-inibitori o bloccanti del recettore dell’angiotensina (97%), anticoagulanti (20%), agenti di riduzione dei lipidi (23%) e diuretici (34%). Le caratteristiche di base della popolazione comprendevano un’età media di 63 anni, 74% maschi, 95% caucasici, pressione sanguigna media 121/74 mm Hg, 22% con diabete e 54% con una storia di ipertensione. Il dosaggio medio raggiunto del carvedilolo era di 20 mg due volte al giorno; la durata media del follow-up era di 15 mesi.

La mortalità per tutte le cause era del 15% nel gruppo placebo e del 12% nel gruppo carvedilolo, indicando una riduzione del rischio del 23% nei soggetti trattati con carvedilolo (95% CI: dal 2% al 40%, P = 0,03), come mostrato nella Figura 3. Gli effetti sulla mortalità in vari sottogruppi sono mostrati nella Figura 4. Quasi tutte le morti erano cardiovascolari (che sono state ridotte del 25% dal carvedilolo), e la maggior parte di queste morti erano improvvise o legate all’insufficienza della pompa (entrambi i tipi di morte sono stati ridotti dal carvedilolo). Un altro end point dello studio, la mortalità totale e l’ospedalizzazione per tutte le cause, non ha mostrato un miglioramento significativo.

C’è stata anche una riduzione significativa del 40% dell’infarto miocardico fatale o non fatale osservato nel gruppo trattato con carvedilolo (95% CI: 11% a 60%, P = 0,01). Una simile riduzione del rischio di infarto miocardico è stata osservata anche in una meta-analisi di studi controllati con placebo sul carvedilolo nell’insufficienza cardiaca.

Figura 3. Analisi di sopravvivenza per CAPRICORN (Intent-to-Treat)

Figura 4. Effetti sulla mortalità per sottogruppi in CAPRICORN

Ipertensione

COREG è stato studiato in 2 studi controllati con placebo che hanno utilizzato il dosaggio due volte al giorno a dosi giornaliere totali di 12.5 a 50 mg. In questi e altri studi, la dose iniziale non ha superato i 12,5 mg. A 50 mg al giorno, COREG ha ridotto la pressione sanguigna di depressione seduta (12 ore) di circa 9/5,5 mm Hg; a 25 mg al giorno l’effetto era di circa 7,5/3,5 mm Hg. Confronti della pressione sanguigna da picco a picco hanno mostrato un rapporto da picco a picco per la risposta della pressione sanguigna di circa il 65%. La frequenza cardiaca è diminuita di circa 7,5 battiti al minuto a 50 mg al giorno. In generale, come è vero per altri β-bloccanti, le risposte erano più piccole nei soggetti neri che non neri. Non c’erano differenze legate all’età o al sesso nella risposta.

Il picco dell’effetto antipertensivo si è verificato da 1 a 2 ore dopo una dose. La risposta alla pressione sanguigna correlata alla dose è stata accompagnata da un aumento correlato alla dose degli effetti avversi.

Ipertensione con diabete mellito di tipo 2

In uno studio in doppio cieco (GEMINI), COREG, aggiunto a un ACE inibitore o a un bloccante del recettore dell’angiotensina, è stato valutato in una popolazione con ipertensione lieve-moderata e diabete mellito di tipo 2 ben controllato. L’HbA1c media al basale era del 7,2%. COREG è stato titolato a una dose media di 17,5 mg due volte al giorno e mantenuto per 5 mesi. COREG non ha avuto alcun effetto negativo sul controllo glicemico, sulla base delle misure di HbA1c (cambiamento medio dal basale di 0,02%, 95%CI: -0,06 a 0,10, P = NS).