Un uomo bianco di 54 anni si presenta al dipartimento di emergenza locale con un dolore acuto che colpisce entrambe le spalle e la mano sinistra, che mostra anche un gonfiore diffuso. Il paziente spiega che era stato ricoverato in ospedale 2 settimane prima, dopo aver avuto un attacco di cuore. I registri mostrano che il paziente aveva avuto un infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST (MI); il trattamento aveva comportato un intervento percutaneo (PCI) e il posizionamento di uno stent a rilascio di farmaco, e un trattamento antipiastrinico con una dose di carico di clopidogrel.
Perché il suo MI era stato complicato da un trombo ventricolare sinistro, il paziente sta assumendo una doppia terapia antipiastrinica con clopidogrel e aspirina quando si presenta al pronto soccorso con dolore bilaterale alla spalla e dolore e gonfiore alla mano sinistra.
In base alla revisione della sua storia farmacologica, i medici sospettano che i suoi sintomi siano mialgie indotte dalla statina e l’atorvastatina viene sospesa. Inoltre, la dose di furosemide del paziente viene regolata in risposta all’insufficienza renale acuta.
Nel giro di una settimana, l’uomo ritorna al dipartimento di emergenza riferendo che il dolore alle spalle si è intensificato. Egli nota che ora sta sperimentando formicolio e una certa perdita di sensibilità in entrambe le mani e le braccia, così come un nuovo dolore che colpisce la mano sinistra e l’anca destra.
Valutazione clinica
Il paziente è seduto comodamente durante l’esame; la sua frequenza cardiaca è 88 bpm, la pressione sanguigna è 156/57 mmHg, e la temperatura è 100°F (37,8°C). I risultati della valutazione del sistema cardiovascolare, dell’addome, dei polmoni e della pelle sono nei limiti della norma.
Le valutazioni neurologiche indicano una funzione sensoriale normale, riflessi tendinei profondi normali e forza normale in tutte le estremità, con un’eccezione: la potenza dei muscoli prossimali e distali della mano superiore sinistra è 4/5.
L’esame delle articolazioni del paziente identifica numerosi problemi, tra cui i seguenti:
- Nodi di Heberden e nodi di Bouchard sulle dita da 2 a 5 di entrambe le mani
- Volori e dolori nel dorso della mano sinistra e nel polso, con perdita del range di movimento
- Ristretto range di movimento attivo e passivo in entrambe le spalle
- Effusione minima senza tenerezza, e range di movimento normale nel ginocchio destro
Risultati dei test di laboratorio e di imaging
- Conta dei globuli bianchi: 13,5 K/mm3 (normale = 3,7-10,5 K/mm3) con 78% di neutrofili, 8,1% di linfociti e 0,9% di eosinofili normali
- Azoto ureico nel sangue: 38 mg/dl (normale = 10-20 mg/dl)
- Creatinina nel siero: 1.3 mg/dL (normale = 0,7-1,3 mg/dL)
- Tasso di eritrosedimentazione (VES): 101 mm/h (normale = 0-15 mm/h)
- Proteina C-reattiva (CRP): 29.7 mg/dL (normale = 0-0,5 mg/dL)
Il paziente è risultato nella norma per il livello di acido urico nel siero, la funzionalità epatica e la creatinchinasi nel siero.
Una risonanza magnetica della colonna cervicale ha identificato una grave stenosi a C5-C6 come causa del formicolio e intorpidimento di entrambe le braccia e della debolezza della mano sinistra. Al paziente viene applicato un collare cervicale morbido per stabilizzare la colonna cervicale. I medici suggeriscono un intervento chirurgico elettivo in un momento in cui il paziente è in grado di tollerare l’anticoagulazione pre-operatoria e gli agenti antiaggreganti.
Giorno 3: Indagini in corso
Al terzo giorno in ospedale, la mano sinistra del paziente non è più gonfia o dolente. Tuttavia, ora ha lo stesso dolore alla mano e al braccio destro, e c’è evidenza di gonfiore diffuso dei tessuti molli.
L’infiammazione persiste, con un continuo aumento della VES (116 mm/h) e della CRP (26,6 mg/dL). La possibilità di un’eziologia di malattia infettiva è eliminata dopo che i risultati dei test di laboratorio sono negativi.
Giorno 4: Diagnosi di esclusione
La diagnosi provvisoria di artrite infiammatoria poliarticolare acuta indotta da clopidogrel è fatta sulla base dell’esclusione di altre cause potenziali, compresa la mialgia indotta da statine, un processo infettivo, l’artropatia da cristalli, l’artrite reumatoide e la reazione immunomediata ad altri farmaci.
I medici sospendono il clopidogrel e lo sostituiscono con prasugrel 10 mg per via orale al giorno insieme all’aspirina in corso per la prevenzione della trombosi post-PCI. Entro 24 ore, il gonfiore e il dolore al braccio destro del paziente si risolvono. Inoltre, i test mostrano una diminuzione dell’infiammazione, con riduzioni della VES di 11 mm/h e della CRP di 5,1 mg/dl. I sintomi non si ripresentano, rendendo inutile l’artrocentesi.
Mentre una grave stenosi a C5-C6 continua a causare formicolio e intorpidimento bilaterale nelle mani e nelle braccia del paziente, così come debolezza nel braccio sinistro, questi sintomi rimangono stabili.
Q2:
Discussione
I medici che riportano questo caso1 notano che l’artrite infiammatoria legata al clopidogrel è una condizione rara che richiede un alto livello di sospetto. Essi osservano che l’identificazione dell’eziologia dell’artrite infiammatoria in un paziente che assume clopidogrel comporta un’ampia valutazione, poiché si tratta di una diagnosi di esclusione.
Altre cause da considerare sono la mialgia indotta dalle statine, l’artropatia infettiva da cristalli, l’artrite reumatoide e la reazione immunomediata ad altri farmaci.
Le caratteristiche di questo caso che aiutano a differenziare la poliartrite migratoria dalla gotta poliarticolare includono che nell’artrite gottosa i sintomi in ogni articolazione tipicamente persistono per circa 3-10 giorni senza alcun intervento attivo,2 mentre i sintomi di questo paziente sono migrati in un’altra articolazione dopo 1-2 giorni.
Anche i livelli di acido urico nel siero sono spesso normali o bassi durante un attacco acuto di gotta,3 mentre questo paziente aveva livelli elevati di acido urico nel siero (che gli autori hanno attribuito all’insufficienza renale acuta). E la possibile eziologia di una reazione allergica acuta è esclusa dal fatto che la conta degli eosinofili del paziente era entro i limiti normali.4
Nello stesso rapporto, gli autori hanno descritto una reazione simile al clopidogrel in un uomo bianco di 77 anni che si è presentato con dolore alla spalla sinistra e al fianco sinistro. Aveva una storia di ipertensione, linfoma, e recentemente diagnosticato angina crescendo che richiedeva PCI diverse settimane prima.
Nel caso del secondo paziente, i sintomi iniziali di dolore e gonfiore articolare migratorio erano intermittenti – forse dovuto in parte al trattamento con idromorfone e colchicina – ed erano associati a febbre soggettiva, brividi, perdita di peso e astenia.
Gli autori hanno notato che nel caso riportato qui, solo 2-3 giorni trascorsi tra il trattamento di clopidogrel e lo sviluppo dei sintomi. Questo è in contrasto con il secondo paziente, i cui sintomi si sono sviluppati circa 1 settimana dopo aver iniziato la doppia terapia antipiastrinica con clopidogrel e aspirina. Entrambi i pazienti avevano ricevuto la stessa dose di carico iniziale di clopidogrel.
La terapia piastrinica duale post-MI è stata utilizzata nella gestione della malattia coronarica per diversi decenni,7 ed è importante per ridurre il rischio di trombosi dello stent, MI e, eventualmente, morte cardiovascolare,8,9 notano gli autori del caso. In tutti i casi riportati, i marcatori infiammatori sono tornati alla linea di base e i sintomi si sono risolti dopo la sospensione del clopidogrel.
Il clopidogrel è un inibitore selettivo e irreversibile del recettore dell’adenosina difosfato (ADP)/P2Y12 della tienopiridina. Mentre il meccanismo dell’effetto proinfiammatorio notato del clopidogrel è sconosciuto, può essere dovuto ad un effetto non identificato sulle cellule, piuttosto che sulle piastrine, attraverso un aumento delle citochine proinfiammatorie come l’interferone-γ, l’interleuchina (IL)-6 e IL-1β.10
Anche se un caso simile di artrite infiammatoria è stato riportato in un paziente che ha ricevuto la ticlopidina, questi rari casi non sembrano rappresentare un effetto della classe di farmaci. Le opzioni alternative di terapia antiaggregante che non sono state associate a questo effetto avverso includono ticagrelor o prasugrel.
In particolare, la segnalazione del caso di ticlopidina11 ha generato un commento prudente12 intitolato “Discorsi incauti possono costare vite umane nell’attribuire eventi avversi agli antagonisti del recettore ADP.”
Gli autori di questo caso sottolineano l’importanza di segnalare tali effetti avversi per aumentare la consapevolezza e migliorare la diagnosi accurata e tempestiva.
1. Ayesha B, et al: Clopidogrel-Associated Migratory Inflammatory Polyarthritis. Am J Case Rep, 2019; 20: 489-492
2. Schlee S, et al: Crystal arthritides – gout and calcium pyrophosphate arthritis: Parte 2: Caratteristiche cliniche, diagnosi e diagnosi differenziale. Z Gerontol Geriatr 2018; 51(5): 579-584
3. Badulescu M, et al: Attacco acuto di gotta con livelli normali di acido urico nel siero. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi, 2014; 118(4): 942-945
4. Calogiuri GF, et al: A joint allergist/cardiologist classification for thienopyridines hypersensitivity reactions based on their symptomatic patterns and its impact on the management strategies. Int J Cardiol, 2016; 222: 509-514
5. Dong P, et al: Polimorfismo genetico di CYP2C19 ed effetti inibitori di ticagrelor e clopidogrel verso l’aggregazione piastrinica post intervento coronarico percutaneo (PCI) in pazienti con sindromi coronariche acute. Med Sci Monit 2016; 22: 4929-4936
6. Jia M, et al: Novel oral P2Y12 inhibitor prasugrel vs. clopidogrel in pazienti con sindrome coronarica acuta: Evidenza basata su 6 studi. Med Sci Monit 2015; 21: 1131-1137
7. Muller KA, et al: Piastrine, infiammazione ed effetti anti-infiammatori dei farmaci antipiastrinici in ACS e CAD. Thromb Haemost 2015; 114(3): 498-518
8. Dalby AJ, et al: Dual antiplatelet therapy in patients with diabetes and acute coronary syndromes managed without revascularization. Am Heart J 2017; 188: 156-166
9. Lettino M, et al: Trattamento antipiastrinico e antitrombotico per la prevenzione secondaria nella cardiopatia ischemica. Eur J Prev Cardiol 2017; 24(3 Suppl.): 61-70
10. Garcia AE, et al: Clopidogrel, un antagonista del recettore P2Y12, potenzia la risposta infiammatoria in un modello di ratto di artrite indotta da polisaccaridi peptidoglicani. PLoS One 2011; 6(10): e26035
11. Dakik HA, et al: Punti di droga: Ticlopidina associata a artrite acuta. BMJ 2002; 324(7328): 27
12. Green MJ, et al. Commento: Careless talk may cost lives in attributing adverse events to ADP receptor antagonists. BMJ 2002; 324:1039