Die geringe Inzidenz dieses Syndroms wird oft mit der essentiellen glykolytischen Rolle der Aldolase A und ihrer ausschließlichen Expression in Blut und Skelettmuskel in Verbindung gebracht. Die frühe Entwicklungsabhängigkeit und konstitutive Funktion verhindert eine schwere Mutation bei erfolgreichen Embryonen. Die seltene Dokumentation verhindert daher eine klare Verallgemeinerung von Symptomen und Ursachen. Allerdings sind fünf Fälle gut beschrieben. Der ALDOA-Mangel wird durch eine verminderte AldoA-Enzymaktivität diagnostiziert, jedoch variieren sowohl die physiologische Reaktion als auch die grundlegenden Ursachen.
| Ethnizität | Mutation | Konsanguinität | Primärsymptome |
|---|---|---|---|
| Kanadisch-jüdisch | Unbekannt | Ja | Dysmorphische Merkmale, Hämolytische Anämie, Erhöhtes Leberglykogen, Verkümmertes Wachstum und Entwicklung |
| Japanisch | Unbekannt | Wahrscheinlich | Hämolytische Anämie, Neonatale Hyperbilirubinämie, Hepatomegalie, Splenomegalie |
| Japanisch | 386 A:G (Asp128Gly) | Wahrscheinlich | Hämolytische Anämie, Hepatomegalie, Splenomegalie |
| Deutsch | 619 G:A (Glu206Lys) | Nein | Hämolytische Anämie, Rhabdomyolyse, Hyperbilirubinämie, Verkümmertes Wachstum und Entwicklung | Sizilianisch | 931 C:T (Arg303X),1037 G:A (Cys 338Tyr) | Nein | Hämolytische Anämie, Pyropoikilozytose, Hyperkaliämie, Gelbsucht, Rhabdomyolyse, Häufige Infektionen |
AnämieBearbeiten
Blutbildende Pathologie wird bei allen Patienten gesehen. Typischerweise bei der Geburt diagnostiziert, ist die kongenitale nicht sphärozytäre hämolytische Anämie durch eine vorzeitige Zerstörung der roten Blutkörperchen ohne offensichtliche Anomalie in der Form gekennzeichnet. Die Abhängigkeit der Erythrozyten von der anaeroben Glykolyse für die ATP-Homöostase führt dazu, dass eine Störung dieses Weges zu einer Unterbrechung der zellulären Prozesse führt, einschließlich elektrostatischer Membrangradienten (typischerweise aufrechterhalten durch Transporter mit hohem Energiebedarf), was letztendlich zu Membraninstabilität und Lyse führt.
Diese verkürzte Lebensdauer der Erythrozyten und die verstärkte Zerstörung sind mit einer Hyperbilirubinämie verbunden, die sich oft als Gelbsucht durch die Anhäufung von Bilirubin durch übermäßigen Hämoglobinabbau zeigt. Eine weitere Nebenwirkung der Zellzerstörung sowohl in Form von Hämolyse als auch von Rabdomyolyse sind übermäßige Plasmakonzentrationen von Elektrolyten wie Kalium.
Die Glykolyse produziert auch 2,3-Diphosphoglycerat, das benötigt wird, um die Affinität des Hämoglobins für Sauerstoff zu modulieren (2,3-Bisphosphoglycerat-Synthese). Somit ist eine Dysregulation der Glykolyse auch in die funktionelle Verteilung von Sauerstoff involviert, was möglicherweise zu einer Organhypoxie führt. Es wird ein komplexes Muster für diesen Metaboliten mit Diskrepanz in den Befunden vorgeschlagen. Ein japanischer Patient hatte erhöhte Werte, während der ursprüngliche jüdisch-kanadische Junge eine unterdurchschnittliche Konzentration aufwies.
Der Glukosestoffwechsel ist auch eng mit dem Pentosephosphatweg verbunden, und zwar bei der Bildung von reduziertem Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat (NADPH), das für synthetische Prozesse notwendig ist, und reduziertem Glutathion, das am Schutz der Erythrozyten vor oxidativen Schäden beteiligt ist. Insbesondere eine erhöhte Fructose-1,6-Bisphosphat-Akkumulation kann hemmende Effekte auf die Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase, ein essentielles Enzym dieses Stoffwechselweges, haben.
Bei einigen Patienten wurde auch eine Laktatakkumulation festgestellt, die möglicherweise mit einer reziproken Stimulation der Pyruvatkinase, einem Schlüsselenzym der Milchsäuregärung, zusammenhängt.
MyopathieBearbeiten
Bei Patienten, die nicht an der Krankheit leiden, wurde eine verschlimmerte Form des Adolase-a-Mangels beobachtet, die sich in einer Verschlechterung der Muskulatur manifestiert. Dies wird häufig zunächst durch Anzeichen von Muskelschwäche und Belastungsintoleranz erkannt, was auf eine schnelle Ermüdung und Schädigung der Muskulatur hindeutet, die wahrscheinlich in direktem Zusammenhang mit der ATP-Erschöpfung steht. Dieser Abbau von Muskelfasern oder Rhabdomyolyse kann zu einer nachweisbaren Erhöhung des Kreatinphosphatspiegels im Blut und einer möglicherweise übertriebenen Hyperkaliämie führen.
Sonstiges
Bei einigen Patienten wurde eine Verzögerung des Wachstums und der Entwicklung festgestellt, die zwar nicht vollständig erklärt werden kann, aber im Allgemeinen mit den physiologischen Schwierigkeiten zusammenhängt, die mit Fehlern im Energiestoffwechsel einhergehen. Insbesondere neurologische Beeinträchtigungen wurden mutmaßlich mit der vorherrschenden Rolle der Aldolase A im Gehirn während der Entwicklung in Verbindung gebracht. Dies wurde jedoch nicht durch direkte enzymkinetische Untersuchungen belegt.
Eine erhöhte Leberglykogenmenge in einem Patent wurde durch eine Akkumulation von Fructose-1,6-Bisphosphat begründet, die zu einem gestörten Glucosestoffwechsel und einer erhöhten Abzweigung von Hexosezuckern aus peripheren Geweben führt. Innerhalb der Leber ist die Aldolase-C-Isoform nicht betroffen, so dass davon ausgegangen wird, dass der hepatische Stoffwechsel normal funktioniert und möglicherweise kompensatorische Prozesse ablaufen.
Eine geschwächte Immunität wurde auch im Zusammenhang mit dem Vorherrschen oder der Ausschließlichkeit der Aldolase A in Leukozyten angegeben. Dies korrelierte mit rezidivierenden Infektionen im sizilianischen Fall.
Die fokale Störung des lebenswichtigen Energiestoffwechsels hat bisher eine vollständige Untersuchung der nicht-katalytischen Störung verhindert. Es wurde jedoch ein Zusammenhang mit der strukturellen Stabilität der Membran bei der gleichzeitigen Entstehung von Aldolase-A-Mangel und dominanter (milder) hereditärer Elliptozytose vermutet, der auch mit ATP-Verarmung zusammenhängen könnte.