NEBENWIRKUNGEN
Nephrotoxizität – Dosisabhängige und kumulative Niereninsuffizienz ist die wichtigste dosislimitierende Toxizität von Cisplatin. Nierentoxizität wurde bei 28 % bis 36 % der mit einer Einzeldosis von 50 mg/m2 behandelten Patienten festgestellt. Sie tritt erstmals in der zweiten Woche nach einer Dosis auf und manifestiert sich durch Erhöhungen von BUN und Kreatinin, Serumharnsäure und/oder eine Abnahme der Kreatinin-Clearance. Die Nierentoxizität wird bei wiederholter Einnahme des Medikaments länger anhaltend und schwerer. Die Nierenfunktion muss sich wieder normalisieren, bevor eine weitere Dosis Cisplatin (Cisplatin-Injektion) gegeben werden kann. Ältere Patienten können anfälliger für Nephrotoxizität sein (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Geriatrische Anwendung).
Eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion wurde mit renalen tubulären Schäden in Verbindung gebracht. Die Verabreichung von Cis-Platin unter Verwendung einer 6- bis 8-stündigen Infusion mit intravenöser Flüssigkeitszufuhr und Mannitol wurde zur Verringerung der Nephrotoxizität eingesetzt. Dennoch kann auch nach Anwendung dieser Verfahren Nierentoxizität auftreten.
Ototoxizität -Ototoxizität wurde bei bis zu 31 % der Patienten beobachtet, die mit einer Einzeldosis von Cisplatin (Cisplatin-Injektion) 50 mg/m2 behandelt wurden, und äußert sich durch Tinnitus und/oder Hörverlust im Hochfrequenzbereich (4.000 bis 8.000 Hz). Eine verminderte Fähigkeit, normale Gesprächstöne zu hören, kann gelegentlich auftreten. Selten wurde über Taubheit nach der ersten Dosis von Cisplatin (Cisplatin-Injektion) berichtet. Ototoxische Wirkungen können bei Kindern, die Cisplatin (Cisplatin-Injektion) erhalten, schwerer sein. Der Hörverlust kann ein- oder beidseitig sein und neigt dazu, mit wiederholten Dosen häufiger und schwerer zu werden. Die Ototoxizität kann bei vorheriger oder gleichzeitiger kranialer Bestrahlung verstärkt werden. Es ist unklar, ob die durch Cisplatin (Cisplatin-Injektion) induzierte Ototoxizität reversibel ist. Ototoxische Wirkungen können mit der Spitzenplasmakonzentration von Cisplatin (Cisplatin-Injektion) zusammenhängen. Eine sorgfältige Überwachung der Audiometrie sollte vor Beginn der Therapie und vor nachfolgenden Dosen von Cisplatin (Cisplatin-Injektion) durchgeführt werden.
Auch über vestibuläre Toxizität wurde berichtet.
Ototoxizität kann sich bei Patienten, die mit anderen Arzneimitteln mit nephrotoxischem Potenzial behandelt werden, verstärken.
Hämatologisch – Myelosuppression tritt bei 25 % bis 30 % der mit Cisplatin (Cisplatin-Injektion) behandelten Patienten auf. Die Tiefstwerte der zirkulierenden Thrombozyten und Leukozyten treten zwischen Tag 18 und 23 (Bereich 7,5 bis 45) auf, wobei sich die meisten Patienten bis Tag 39 (Bereich 13 bis 62) erholen. Leukopenie und Thrombozytopenie sind bei höheren Dosen ( > 50 mg/m2) stärker ausgeprägt. Anämie (Abnahme von 2 g Hämoglobin/100 mL) tritt etwa mit der gleichen Häufigkeit und zum gleichen Zeitpunkt wie Leukopenie und Thrombozytopenie auf. Fieber und Infektionen sind auch bei Patienten mit Neutropenie berichtet worden. Ältere Patienten können anfälliger für eine Myelosuppression sein (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Geriatrische Anwendung).
Zusätzlich zu einer Anämie als Folge einer Myelosuppression wurde eine Coombs-positive hämolytische Anämie berichtet. Bei Vorliegen einer hämolytischen Anämie durch Cisplatin (Cisplatin-Injektion) kann eine weitere Behandlung mit einer verstärkten Hämolyse einhergehen, und dieses Risiko sollte vom behandelnden Arzt abgewogen werden.
Die Entwicklung einer akuten Leukämie in Verbindung mit der Anwendung von Cisplatin (Cisplatin-Injektion) wurde selten beim Menschen berichtet. In diesen Berichten wurde Cisplatin (Cisplatin-Injektion) im Allgemeinen in Kombination mit anderen leukämogenen Wirkstoffen verabreicht.
Gastrointestinal – Ausgeprägte Übelkeit und Erbrechen treten bei fast allen Patienten auf, die mit Cisplatin (Cisplatin-Injektion) behandelt werden, und sind gelegentlich so stark, dass das Arzneimittel abgesetzt werden muss. Übelkeit und Erbrechen beginnen gewöhnlich innerhalb von 1 bis 4 Stunden nach der Behandlung und halten bis zu 24 Stunden an. Verschiedene Grade von Erbrechen, Übelkeit und/oder Anorexie können bis zu 1 Woche nach der Behandlung anhalten.
Verzögerte Übelkeit und Erbrechen (beginnt oder hält 24 Stunden oder länger nach der Chemotherapie an) ist bei Patienten aufgetreten, die am Tag der Cisplatin (Cisplatin-Injektion)-Therapie eine vollständige Kontrolle des Erbrechens erreicht haben.
Durchfall wurde ebenfalls berichtet.
Sonstige Toxizitäten
Vaskuläre Toxizitäten, die mit der Anwendung von Cisplatin (Cisplatin-Injektion) in Kombination mit anderen antineoplastischen Wirkstoffen einhergehen, wurden selten berichtet. Die Ereignisse sind klinisch heterogen und können Myokardinfarkt, zerebrovaskulärer Unfall, thrombotische Mikroangiopathie (HUS) oder zerebrale Arteriitis umfassen. Für diese vaskulären Komplikationen sind verschiedene Mechanismen vorgeschlagen worden. Es gibt auch Berichte über das Auftreten des Raynaud-Phänomens bei Patienten, die mit der Kombination von Bleomycin, Vinblastin mit oder ohne Cisplatin (Cisplatin-Injektion) behandelt wurden. Es wurde vermutet, dass eine Hypomagnesiämie, die sich zeitgleich mit der Anwendung von Cisplatin (Cisplatin-Injektion) entwickelt, ein zusätzlicher, wenn auch nicht wesentlicher Faktor für dieses Ereignis sein könnte. Es ist jedoch derzeit nicht bekannt, ob die Ursache des Raynaud-Phänomens in diesen Fällen die Erkrankung, die zugrundeliegende Gefäßbeeinträchtigung, Bleomycin, Vin-Blastin, Hypomagnesiämie oder eine Kombination aus einem dieser Faktoren ist.
Serumelektrolytstörungen – Hypomagnesiämie, Hypokalzämie, Hyponatriämie, Hypokaliämie und Hypophosphatämie wurden bei Patienten, die mit Cisplatin (Cisplatin-Injektion) behandelt wurden, berichtet und stehen wahrscheinlich im Zusammenhang mit einer Schädigung der Nierentubuli. Tetanie wurde gelegentlich bei Patienten mit Hypokalzämie und Hypomagnesiämie berichtet. Im Allgemeinen werden normale Serumelektrolytwerte durch die Verabreichung zusätzlicher Elektrolyte und das Absetzen von Cisplatin (Cisplatin-Injektion) wiederhergestellt.
Es wurde auch über ein antidiuretisches Hormonsyndrom berichtet.
Hyperurikämie – Es wurde berichtet, dass Hyperurikämie ungefähr mit der gleichen Häufigkeit wie die Erhöhungen von BUN und Serumkreatinin auftritt.
Sie ist nach Dosen von mehr als 50 mg/m2 ausgeprägter, und die Spitzenwerte der Harnsäure treten im Allgemeinen zwischen 3 und 5 Tagen nach der Dosis auf. Eine Allopurinol-Therapie bei Hyperurikämie senkt die Harnsäurespiegel effektiv.
Neurotoxizität (siehe Abschnitt WARNHINWEISE) – Es wurde über Neurotoxizität berichtet, die gewöhnlich durch periphere Neuropathien gekennzeichnet ist. Die Neuropathien treten in der Regel nach längerer Therapie (4 bis 7 Monate) auf; es wurde jedoch auch über das Auftreten neurologischer Symptome nach einer Einzeldosis berichtet. Obwohl sich die Symptome und Anzeichen einer Cisplatin-Neuropathie in der Regel während der Behandlung entwickeln, können die Symptome der Neuropathie 3 bis 8 Wochen nach der letzten Cisplatin-Dosis (Cisplatin-Injektion) beginnen, obwohl dies selten ist. Die Therapie mit Cisplatin (Cisplatin-Injektion) sollte bei Auftreten der ersten Symptome abgebrochen werden. Die Neuropathie kann jedoch auch nach Absetzen der Behandlung weiter fortschreiten. Vorläufige Hinweise deuten darauf hin, dass die periphere Neuropathie bei einigen Patienten irreversibel sein kann. Ältere Patienten können anfälliger für eine periphere Neuropathie sein (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN: Geriatrische Anwendung).
Lhermitte-Zeichen, dorsale Säulenmyelopathie und autonome Neuropathie wurden ebenfalls berichtet.
Geschmacksverlust und Krampfanfälle wurden ebenfalls berichtet.
Muskelkrämpfe, definiert als lokalisierte, schmerzhafte, unwillkürliche Skelettmuskelkontraktionen von plötzlichem Beginn und kurzer Dauer, wurden berichtet und waren in der Regel bei Patienten, die eine relativ hohe kumulative Dosis von Cisplatin (Cisplatin-Injektion) erhielten und mit einem relativ fortgeschrittenen symptomatischen Stadium der peripheren Neuropathie verbunden.
Augentoxizität – Sehnervenentzündung, Papillenödem und zerebrale Blindheit wurden bei Patienten, die die empfohlenen Standarddosen von Cisplatin (Cisplatin-Injektion) erhielten, selten berichtet. Nach Absetzen von Cisplatin (Cisplatin-Injektion) tritt in der Regel eine Besserung und/oder vollständige Genesung ein. Steroide mit oder ohne Mannitol wurden verwendet; die Wirksamkeit wurde jedoch nicht nachgewiesen.
Schwarzsehen und veränderte Farbwahrnehmung wurden nach der Anwendung von Therapien mit höheren Dosen von Cisplatin (Cisplatin-Injektion) oder größeren Dosisfrequenzen als in der Packungsbeilage empfohlen berichtet. Die veränderte Farbwahrnehmung äußert sich in einem Verlust der Farbunterscheidung, insbesondere in der Blau-Gelb-Achse. Der einzige Befund bei der funduskopischen Untersuchung ist eine unregelmäßige Netzhautpigmentierung im Bereich der Makula.
Anaphylaktisch-ähnliche Reaktionen – Über anaphylaktisch-ähnliche Reaktionen wurde gelegentlich bei Patienten berichtet, die zuvor Cisplatin (Cisplatin-Injektion) ausgesetzt waren. Die Reaktionen bestehen aus Gesichtsödemen, Keuchen, Tachykardie und Hypotonie innerhalb weniger Minuten nach der Verabreichung des Arzneimittels. Die Reaktionen können durch intravenöses Epinephrin mit Kortikosteroiden und/oder Antihistaminika wie angegeben kontrolliert werden. Patienten, die Cisplatin (Cisplatin-Injektion) erhalten, sollten sorgfältig auf mögliche anaphylaktische-ähnliche Reaktionen beobachtet werden und es sollten unterstützende Geräte und Medikamente zur Behandlung einer solchen Komplikation zur Verfügung stehen.
Hepatotoxizität – Vorübergehende Erhöhungen der Leberenzyme, insbesondere SGOT, sowie Bilirubin wurden im Zusammenhang mit der Verabreichung von Cisplatin (Cisplatin-Injektion) in den empfohlenen Dosen berichtet.
Sonstige Ereignisse – Andere Toxizitäten, über die selten berichtet wurde, sind Herzanomalien, Schluckauf, erhöhte Serumamylase und Hautausschlag. Alopezie, Unwohlsein und Asthenie wurden im Rahmen der Anwendungsbeobachtung berichtet.
Selten wurde über lokale Weichteiltoxizität nach Paravasation von Cisplatin (Cisplatin-Injektion) berichtet. Der Schweregrad der lokalen Gewebetoxizität scheint mit der Konzentration der Cisplatin (Cisplatin-Injektion)-Lösung in Zusammenhang zu stehen. Die Infusion von Lösungen mit einer Cisplatin-(Cisplatin-Injektion)-Konzentration von mehr als 0,5 mg/ml kann zu Gewebezellulitis, Fibrose und Nekrose führen.
INTERAKTIONEN MIT ARZNEIMITTELN
Die Plasmaspiegel von Antikonvulsiva können während der Cisplatin-(Cisplatin-Injektion)-Therapie subtherapeutisch werden.
In einer randomisierten Studie bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom wurde die Ansprechdauer negativ beeinflusst, wenn Pyridoxin in Kombination mit Altretamin (Hexamethylmelamin) und Cisplatin (Cisplatin-Injektion) verwendet wurde.