NEBENWIRKUNGEN
Die folgenden schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen werden im Folgenden und an anderer Stelle in der Fachinformation beschrieben:
- Hepatisches Versagen
- Geburtsfehler
- Verringerter IQ nach In-Utero-Exposition
- Pankreatitis
- Hyperammonämische Enzephalopathie
- Suizidales Verhalten und Suizidgedanken
- Blutungen und andere hämatopoetische Störungen
- Hypothermie
- Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)/Multiorganische Überempfindlichkeitsreaktionen
- Somnolenz bei älteren Menschen
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die Nebenwirkungsraten, die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachtet wurden, nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Mania
Die Häufigkeit von behandlungsbedingten Ereignissen wurde auf der Grundlage von kombinierten Daten aus zwei dreiwöchigen placebokontrollierten klinischen Studien mit Depakote zur Behandlung von manischen Episoden im Zusammenhang mit einer bipolaren Störung ermittelt. Die unerwünschten Wirkungen waren in der Regel leicht oder mäßig ausgeprägt, aber manchmal schwerwiegend genug, um die Behandlung zu unterbrechen. In klinischen Studien war die Rate der vorzeitigen Behandlungsabbrüche aufgrund von Unverträglichkeiten zwischen Placebo, Depakote und Lithiumcarbonat statistisch nicht unterschiedlich. Insgesamt brachen 4 %, 8 % bzw. 11 % der Patienten in der Placebo-, Depakote- und Lithiumcarbonat-Gruppe die Therapie aufgrund von Unverträglichkeiten ab.
Tabelle 2 fasst diejenigen Nebenwirkungen zusammen, die bei Patienten in diesen Studien berichtet wurden, bei denen die Inzidenzrate in der mit Depakote behandelten Gruppe größer als 5 % und größer als die Placebo-Inzidenz war, oder bei denen die Inzidenz in der mit Depakote behandelten Gruppe statistisch signifikant größer als in der Placebo-Gruppe war. Erbrechen war die einzige Reaktion, die von signifikant (p ≤ 0,05) mehr Patienten unter Depakote im Vergleich zu Placebo berichtet wurde.
Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen, die von > 5 % der mit Depakote behandelten Patienten während Placebo-kontrollierten Studien zur akuten Manie1
| Nebenwirkung | Depakote (n = 89) |
Placebo (n = 97) |
Übelkeit | 22% | 15% |
| Somnolenz | 19% | 12% | Schwindel | 12% | 4% |
| Erbrechen | 12% | 3% |
| Versehensverletzung | 11% | 5% |
| Asthenie | 10% | 7% |
| Bauchschmerzen | 9% | 8% |
| Dyspepsie | 9% | 8% |
| Ausschlag | 6% | 3% |
| 1 Die folgenden unerwünschten Wirkungen traten mit gleicher oder höherer Häufigkeit für Placebo als für Depakote auf: Rückenschmerzen, Kopfschmerzen, Verstopfung, Durchfall, Tremor und Pharyngitis. | ||
Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Reaktionen wurden von mehr als 1 %, aber nicht mehr als 5 % der 89 mit Depakote behandelten Patienten in kontrollierten klinischen Studien berichtet:
Gesamtkörper: Brustschmerzen, Schüttelfrost, Schüttelfrost und Fieber, Fieber, Nackenschmerzen, Nackensteifigkeit.
Kardiovaskuläres System: Hypertonie, Hypotonie, Palpitationen, Posturalhypotonie, Tachykardie, Vasodilatation.
Digestives System: Anorexie, Stuhlinkontinenz, Flatulenz, Gastroenteritis, Glossitis, Parodontalabszess.
Hämisches und Lymphatisches System: Ekchymose.
Metabolische und Ernährungsstörungen: Ödeme, periphere Ödeme.
Muskuloskeletales System: Arthralgie, Arthrose, Beinkrämpfe, Zuckungen.
Nervensystem: Abnormale Träume, abnormaler Gang, Agitation, Ataxie, katatonische Reaktion, Verwirrung, Depression, Diplopie, Dysarthrie, Halluzinationen, Hypertonie, Hypokinesie, Schlaflosigkeit, Parästhesie, Reflexe erhöht, Spätdyskinesie, Denkstörungen, Schwindel.
Atmungssystem: Dyspnoe, Rhinitis.
Haut und Anhangsgebilde: Alopezie, diskoider Lupus erythematodes, trockene Haut, Furunkulose, makulopapulöser Ausschlag, Seborrhoe.
Spezielle Sinne: Amblyopie, Bindehautentzündung, Taubheit, trockene Augen, Ohrenschmerzen, Augenschmerzen, Tinnitus.
Urogenitalsystem: Dysmenorrhoe, Dysurie, Harninkontinenz.
Epilepsie
Basierend auf einer placebokontrollierten Studie zur Begleittherapie bei komplexen partiellen Anfällen wurde Depakote im Allgemeinen gut vertragen, wobei die meisten unerwünschten Wirkungen als leicht bis mittelschwer eingestuft wurden. Unverträglichkeit war der Hauptgrund für den Abbruch bei den mit Depakote behandelten Patienten (6 %), verglichen mit 1 % der mit Placebo behandelten Patienten.
Tabelle 3 listet die behandlungsbedingten Nebenwirkungen auf, die von ≥ 5 % der mit Depakote behandelten Patienten berichtet wurden und deren Häufigkeit größer war als in der Placebo-Gruppe, in der Placebo-kontrollierten Studie zur Begleittherapie bei komplexen partiellen Anfällen. Da die Patienten auch mit anderen Antiepileptika behandelt wurden, ist es in den meisten Fällen nicht möglich festzustellen, ob die folgenden unerwünschten Wirkungen auf Depakote allein oder auf die Kombination von Depakote und anderen Antiepileptika zurückgeführt werden können.
Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen, die von ≥ 5% der mit Depakote behandelten Patienten während einer Placebo-.Placebo-kontrollierten Studie zur Zusatztherapie bei komplexen partiellen Anfällen
| Körpersystem/Reaktion | Depakote (%) (n = 77) |
Placebo (%) (n = 70) |
| Gesamtkörper | ||
| Kopfschmerzen | 31 | 21 |
| Asthenie | 27 | 7 |
| Fieber | 6 | 4 |
| Gastrointestinales System | ||
| Übelkeit | 48 | 14 |
| Erbrechen | 27 | 7 |
| Bauchschmerzen | 23 | 6 |
| Diarrhöe | 13 | 6 |
| Anorexie | 12 | 0 |
| Dyspepsie | 8 | 4 |
| Verstopfung | 5 | 1 |
| Nervensystem | ||
| Somnolenz | 27 | 11 |
| Tremor | 25 | 6 |
| Schwindel | 25 | 13 |
| Diplopie | 16 | 9 |
| Amblyopie/Schwarzsehen | 12 | 9 |
| Ataxie | 8 | 1 |
| Nystagmus | 8 | 1 |
| Emotionale Labilität | 6 | 4 |
| Denken abnormal | 6 | 0 |
| Amnesie | 5 | 1 |
| Atemwege | ||
| Grippensyndrom | 12 | 9 |
| Infektion | 12 | 6 |
| Bronchitis | 5 | 1 |
| Rhinitis | 5 | 4 |
| Andere | ||
| Alopezie | 6 | 1 |
| Gewichtsverlust | 6 | 0 |
Tabelle 4 listet behandlungsbedingteNebenwirkungen auf, die von ≥ 5% der Patienten in der Hochdosis-Valproat-Gruppe gemeldet wurden, und für die die Inzidenz größer war als in der niedrig dosierten Gruppe, in einer kontrollierten Studie zur Depakotemonotherapie von komplexen partiellen Anfällen. Da die Patienten während des ersten Teils der Studie von einem anderen Antiepilepsie-Medikament abgesetzt wurden, ist es in vielen Fällen nicht möglich festzustellen, ob die folgenden unerwünschten Reaktionen auf Depakote allein oder auf die Kombination von Valproat und anderen Antiepilepsie-Medikamenten zurückzuführen sind.
Tabelle 4: Unerwünschte Reaktionen, die von ≥ 5% der Patienten in der Hochdosisgruppe in der kontrollierten Studie zur Valproat-Monotherapie bei komplexen partiellen Anfällen1
| Körpersystem/Reaktion | Hohe Dosis (%) (n = 131) |
Niedrige Dosis (%) (n = 134) |
| Körper als Ganzes | ||
| Asthenie | 21 | 10 |
| Verdauungssystem | ||
| Übelkeit | 34 | 26 |
| Durchfall | 23 | 19 | Erbrechen | 23 | 15 |
| Bauch Schmerzen | 12 | 9 |
| Anorexie | 11 | 4 |
| Dyspepsie | 11 | 10 |
| Hämisches/Lymphatisches System | ||
| Thrombozytopenie | 24 | 1 |
| Ecchymose | 5 | 4 |
| Stoffwechsel/Ernährung | ||
| Gewichtszunahme | 9 | 4 |
| Periphere Ödeme | 8 | 3 |
| Nervensystem | ||
| Tremor | 57 | 19 |
| Somnolenz | 30 | 18 | Schwindel | 18 | 13 | Insomnie | 15 | 9 |
| Nervosität | 11 | 7 | Amnesie | 7 | 4 |
| Nystagmus | 7 | 1 |
| Depression | 5 | 4 |
| Atemwege | ||
| Infektion | 20 | 13 |
| Pharyngitis | 8 | 2 |
| Dyspnoe | 5 | 1 |
| Haut und Anhängsel | ||
| Alopezie | 24 | 13 |
| Spezielle Sinne | ||
| Amblyopie/Schwarzsehen | 8 | 4 |
| Tinnitus | 7 | 1 |
| 1 Kopfschmerz war die einzige Nebenwirkung, die bei ≥ 5 % der Patienten in der Hochdosisgruppe und mit gleicher oder höherer Häufigkeit in der Niedrigdosisgruppe auftrat. | ||
Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen wurden von mehr als 1 %, aber weniger als 5 % der 358 mit Valproat behandelten Patienten in den kontrollierten Studien zu komplexen partiellen Anfällen berichtet:
Gesamtkörper: Rückenschmerzen, Brustschmerzen, Unwohlsein.
Kardiovaskuläres System: Tachykardie, Hypertonie, Herzklopfen.
Digestives System: Erhöhter Appetit, Blähungen, Hämatemesis, Aufstoßen, Pankreatitis, Parodontalabszess.
Hämisches und Lymphatisches System: Petechien.
Metabolische und ernährungsbedingteStörungen: SGOT erhöht, SGPT erhöht.
Muskuloskelettales System: Myalgie, Zuckungen, Arthralgie, Beinkrämpfe, Myasthenie.
Nervensystem: Angst, Verwirrung, abnormaler Gang, Parästhesie, Hypertonie, Inkoordination, abnormale Träume, Persönlichkeitsstörung.
Atmungssystem: Sinusitis, verstärkter Husten, Lungenentzündung, Epistaxis.
Haut und Anhängsel: Ausschlag, Juckreiz, trockene Haut.
Spezielle Sinne: Geschmacksperversion, Sehstörungen, Taubheit, Otitis media.
Urogenitalsystem: Harninkontinenz, Vaginitis, Dysmenorrhoe, Amenorrhoe, Harnfrequenz.
Migräne
Basierend auf zwei placebokontrollierten klinischen Studien und deren Langzeitverlängerung wurde Valproat im Allgemeinen gut vertragen, wobei die meisten unerwünschten Wirkungen als leicht bis mittelschwer eingestuft wurden. Von den 202 Patienten, die in den placebokontrollierten Studien mit Valproat behandelt wurden, brachen 17 % die Behandlung wegen Unverträglichkeit ab. Einschließlich der Langzeitverlängerungsstudie waren die Nebenwirkungen, die von ≥ 1 % der 248 mit Valproat behandelten Patienten als Hauptgrund für den Abbruch angegeben wurden, Alopezie (6 %), Übelkeit und/oder Erbrechen (5 %), Gewichtszunahme (2 %), Tremor (2 %), Somnolenz (1 %), erhöhte SGOT und/oder SGPT (1 %) und Depression (1 %).
Tabelle 5 enthält diejenigen unerwünschten Wirkungen, die für Patienten in den placebokontrollierten Studien berichtet wurden, bei denen die Häufigkeit in der mit Depakote behandelten Gruppe größer als 5 % und größer als bei den Placebopatienten war.
Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen, die von > 5% der mit Depakote behandelten Patienten während der Migräne-Placebo-kontrollierten Studien mit einer größeren Inzidenz als bei Patienten, die Placebo1
| Körper-System-Reaktion | Depakote (N = 202) |
Placebo (N = 81) |
Magen-Darm-System |
| Übelkeit | 31% | 10% |
| Dyspepsie | 13% | 9% |
| Durchfall | 12% | 7% |
| Erbrechen | 11% | 1% |
| Bauchschmerzen | 9% | 4% |
| Gesteigerter Appetit | 6% | 4% |
| Nervensystem | ||
| Asthenie | 20% | 9% |
| Somnolenz | 17% | 5% |
| Schwindel | 12% | 6% |
| Tremor | 9% | 0% |
| Sonstiges | ||
| Gewichtszunahme | 8% | 2% |
| Rückenschmerzen | 8% | 6% |
| Alopezie | 7% | 1% |
| 1 Die folgenden Nebenwirkungen traten bei mindestens 5% der Depakote-Die folgenden Nebenwirkungen traten bei mindestens 5 % der mit Depakote behandelten Patienten auf, und zwar mit gleicher oder höherer Häufigkeit für Placebo als für Depakote: Grippesyndrom und Pharyngitis. | ||
Die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen wurden von mehr als 1 %, aber nicht mehr als 5 % der202 mit Depakote behandelten Patienten in den kontrollierten klinischen Studien berichtet:
Gesamtkörper: Brustschmerzen, Schüttelfrost, Gesichtsödeme, Fieber und Unwohlsein.
Kardiovaskuläres System: Vasodilatation.
Verdauungssystem: Anorexie, Verstopfung, trockener Mund, Blähungen, gastrointestinale Störungen (nicht spezifiziert) und Stomatitis.
Hämisches und Lymphatisches System: Ekchymose.
Metabolische und ernährungsbedingteStörungen: Periphere Ödeme, SGOT-Erhöhung und SGPT-Erhöhung.
Muskuloskelettales System: Beinkrämpfe und Myalgien.
Nervensystem: Abnormale Träume, Amnesie, Verwirrung, Depression, Emotionalität, Schlaflosigkeit, Nervosität, Parästhesien, Sprachstörungen, Denkstörungen und Schwindel.
Atmungssystem: Vermehrter Husten, Dyspnoe, Rhinitis und Sinusitis.
Haut und Anhangsgebilde: Juckreiz und Ausschlag.
Spezielle Sinne: Bindehautentzündung, Ohrstörung, Geschmacksstörung und Tinnitus.
Urogenitalsystem: Zystitis, Metrorrhagie und vaginale Blutungen.
Post-Marketing-Erfahrungen
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Anwendung von Depakote nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population von ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Dermatologisch: Haarstrukturveränderungen, Haarfarbveränderungen, Lichtempfindlichkeit, Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse, Nagel- und Nagelbettstörungen und Stevens-Johnson-Syndrom.
Psychiatrisch: Emotionale Verstimmung, Psychose, Aggression, psychomotorische Hyperaktivität, Feindseligkeit, Aufmerksamkeitsstörung, Lernstörung und Verhaltensverschlechterung.
Neurologisch: Paradoxe Krämpfe, Parkinsonismus
Es gibt mehrere Berichte über akute oder subakute Verschlechterung der kognitiven Fähigkeiten und Verhaltensänderungen (Apathie oder Reizbarkeit) mit zerebraler Pseudoatrophie in der Bildgebung im Zusammenhang mit der Valproat-Therapie; sowohl die kognitiven/Verhaltensänderungen als auch die zerebrale Pseudoatrophie bildeten sich nach Absetzen von Valproat teilweise oder vollständig zurück.
Es gibt Berichte über akute oder subakute Enzephalopathie ohne erhöhte Ammoniakspiegel, erhöhte Valproatspiegel oder Veränderungen in der Neurobildgebung. Die Enzephalopathie bildete sich nach Absetzen von Valproat teilweise oder vollständig zurück.
Muskuloskelettale: Frakturen, verminderte Knochenmineraldichte, Osteopenie, Osteoporose und Schwäche.
Hämatologisch: Relative Lymphozytose, Makrozytose, Leukopenie, Anämie einschließlich Makrozytose mit oder ohne Folatmangel, Knochenmarkssuppression, Panzytopenie, aplastische Anämie, Agranulozytose und akut-intermittierende Porphyrie.
Endokrin: Unregelmäßige Menstruation, sekundäre Amenorrhoe, Hyperandrogenismus, Hirsutismus, erhöhter Testosteronspiegel, Brustvergrößerung, Galaktorrhoe, Ohrspeicheldrüsenschwellung, polyzystische Ovarialerkrankung, erniedrigte Carnitinkonzentration, Hyponatriämie, Hyperglycinämie und unangemessene ADH-Sekretion.
Es gibt seltene Berichte über das Fanconi-Syndrom, das vor allem bei Kindern auftritt.
Stoffwechsel und Ernährung: Gewichtszunahme.
Reproduktiv: Aspermie, Azoospermie, verminderte Spermienzahl, verminderte Spermienmotilität, männliche Unfruchtbarkeit und abnorme Spermienmorphologie.
Genitourinär: Enuresis und Harnwegsinfektionen.
Spezielle Sinne: Schwerhörigkeit.
Sonstige: Allergische Reaktion, Anaphylaxie, Entwicklungsverzögerung, Knochenschmerzen, Bradykardie und kutane Vaskulitis.