BIJWERKINGEN
De volgende ernstige bijwerkingen worden hieronder en elders in de etikettering beschreven:
- Hepatisch falen
- Geboorteafwijkingen
- Verlaagd IQ na blootstelling in utero
- Pancreatitis
- Hyperammonemische encefalopathie
- Suïcidaal gedrag en ideatie
- Bloedingen en andere hematopoëtische stoornissen
- Hypothermie
- Drugsreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS)/overgevoeligheidsreacties van meerdere organen
- Somnolentie bij ouderen
Omdat klinische studies worden uitgevoerd onder sterk variërende omstandigheden, kunnen de percentages bijwerkingen die in klinische studies van een geneesmiddel zijn waargenomen, niet rechtstreeks worden vergeleken met de percentages in klinische studies van een ander geneesmiddel en weerspiegelen ze mogelijk niet de percentages die in de praktijk worden waargenomen.
manie
De incidentie van behandelings-emergente voorvallen is vastgesteld op basis van gecombineerde gegevens uit twee placebogecontroleerde klinische onderzoeken van drie weken met Depakote bij de behandeling van manische episoden die gepaard gaan met bipolaire stoornis. De bijwerkingen waren gewoonlijk mild of matig van intensiteit, maar soms ernstig genoeg om de behandeling te onderbreken. In klinische onderzoeken waren de percentages voortijdige beëindiging van de behandeling als gevolg van intolerantie niet statistisch verschillend tussen placebo, Depakote en lithiumcarbonaat. In totaal stopten 4%, 8% en 11% van de patiënten met de behandeling vanwege intolerantie in respectievelijk de placebo-, Depakote- en lithiumcarbonaatgroepen.
Tabel 2 geeft een overzicht van de bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten in deze onderzoeken waarbij de incidentie in de met Depakote behandelde groep groter was dan 5% en groter dan de placebo-incidentie, of waarbij de incidentie in de met Depakote behandelde groep statistisch significant groter was dan in de placebogroep. Braken was de enige reactie die werd gemeld door significant (p ≤ 0,05) meer patiënten die Depakote kregen in vergelijking met placebo.
Tabel 2: Bijwerkingen gemeld door > 5% van de Depakote-behandelde patiënten tijdens Placebo-gecontroleerde trials van acute manie1
| Averse Reactie | Depakote (n = 89) |
Placebo (n = 97) |
| Nausea | 22% | 15% |
| Somnolentie | 19% | 12% |
| Duizeligheid | 12% | 4% |
| Overgeven | 12% | 3% |
| 11% | 5% | |
| Asthenie | 10% | 7% |
| Buikpijn | 9% | 8% |
| Dyspepsie | 9% | 8% |
| Rash | 6% | 3% |
| 1 De volgende bijwerkingen traden bij placebo even vaak of vaker op dan bij Depakote: rugpijn, hoofdpijn, constipatie, diarree, tremor, en faryngitis. | ||
De volgende bijkomende bijwerkingen werden gemeld door meer dan 1% maar niet meer dan 5% van de 89 met Depakote behandelde patiënten in gecontroleerde klinische onderzoeken:
Lichaam als geheel: Pijn op de borst, rillingen en koorts, koorts, nekpijn, nekstijfheid.
Cardiovasculair systeem: Hypertensie, hypotensie, hartkloppingen, posturalehypotensie, tachycardie, vasodilatatie.
Digestief Systeem: Anorexie, ontlastingsincontinentie, flatulentie, gastro-enteritis, glossitis, parodontaal abces.
Hemisch en Lymfatisch Systeem: Ecchymose.
Metabole en Voedingsstoornissen: Oedeem, perifeer oedeem.
Musculoskeletaal systeem: Arthralgie, artrose, beenkrampen, stuiptrekkingen.
Nervosysteem: Abnormale dromen, abnormale gang, agitatie, ataxie, catatonische reactie, verwardheid, depressie, diplopie, dysartrie, hallucinaties, hypertonie, hypokinesie, slapeloosheid, paresthesie, reflexen verhoogd, tardivedyskinesie, denkstoornissen, vertigo.
Respiratoir systeem: Dyspneu, rhinitis.
Huid en aanhangsels: Alopecia, discoide lupus erythematosus, droge huid, furunculosis, maculopapuleuze huiduitslag, seborrhea.
Speciale Zintuigen: Amblyopie, bindvliesontsteking, doofheid, droge ogen, oorpijn, oogpijn, oorsuizen.
Urogenitaal stelsel: Dysmenorroe, dysurie, urine-incontinentie.
Epilepsie
Gebaseerd op een placebogecontroleerde studie van aanvullende therapie voor de behandeling van complexe partiële aanvallen, werd Depakot over het algemeen goed verdragen met de meeste bijwerkingen beoordeeld als licht tot matig in ernst. Intolerantie was de voornaamste reden voor discontinuering bij de met Depakot behandelde patiënten (6%), vergeleken met 1% van de met placebo behandelde patiënten.
Tabel 3 geeft een lijst van behandelings-emergente bijwerkingen die werden gemeld door ≥ 5% van de met Depakot behandelde patiënten en waarvan de incidentie hoger was dan in de placebogroep, in het placebogecontroleerde onderzoek naar aanvullende therapie voor de behandeling van complexe partiële aanvallen. Aangezien patiënten ook met andere anti-epilepsiemiddelen werden behandeld, is het in de meeste gevallen niet mogelijk om vast te stellen of de volgende bijwerkingen zijn toe te schrijven aan Depakote alleen, of aan de combinatie van Depakote en andere anti-epilepsiemiddelen.
Tabel 3: Bijwerkingen gemeld door ≥ 5% van de patiënten behandeld met Depakote tijdens Placebo-gecontroleerd onderzoek naar aanvullende therapie voor complexe partiële epileptische aanvallen
| Lichaamssysteem/Reactie | Depakote (%) (n = 77) |
Placebo (%) (n = 70) |
| Lichaam als geheel | ||
| Hoofdpijn | 31 | 21 |
| Asthenie | 27 | 7 |
| Koorts | 6 | 4 |
| Gastro-intestinaal systeem | ||
| Nausea | 48 | 14 |
| Overgeven | 27 | 7 |
| 23 | 6 | |
| Diarree | 13 | 6 |
| 12 | 0 | |
| Dyspepsie | 8 | 4 |
| Constipatie | 5 | 1 |
| Nervosysteem | ||
| Somnolentie | 27 | 11 |
| 25 | 6 | |
| Dizizeligheid | 25 | 13 |
| Diplopie | 16 | 9 |
| Amblyopie/wazig zien | 12 | 9 |
| Ataxie | 8 | 1 |
| Nystagmus | 8 | 1 |
| Emotionele labiliteit | 6 | 4 |
| 6 | 0 | |
| Amnesie | 5 | 1 |
| Respiratoir systeem | ||
| Griep-syndroom | 12 | 9 |
| Infectie | 12 | 6 |
| Bronchitis | 5 | 1 |
| Rhinitis | 5 | 4 |
| Ander | ||
| Alopecia | 6 | 1 |
| Gewichtsverlies | 6 | 0 |
Tabel 4 geeft een lijst van behandelings-bijwerkingen die werden gemeld door ≥ 5% van de patiënten in de hoge dosis valproaat groep, en waarvan de incidentie groter was dan in de groep met de lage dosis, in een gecontroleerd onderzoek naar de behandeling van complexe partiële aanvallen met depakotemonotherapie. Aangezien de patiënten tijdens het eerste deel van het onderzoek van een ander anti-epilepsiemiddel werden afgebouwd, is het in veel gevallen niet mogelijk vast te stellen of de volgende bijwerkingen kunnen worden toegeschreven aan Depakote alleen, of aan de combinatie van valproaat en andere anti-epilepsiemiddelen.
Tabel 4: Bijwerkingen gemeld door ≥ 5% van de patiënten in de hoge-dosisgroep in het gecontroleerde onderzoek naar valproaatmonotherapie voor complexe partiële epileptische aanvallen1
| Lichaamssysteem/Reactie | Hoge dosis (%) (n = 131) |
Lage dosis (%) (n = 134) |
| Lichaam als geheel | ||
| Lichaam als geheel | ||
| Asthenie | 21 | 10 |
| Digestief systeem | ||
| Nausea | 34 | 26 |
| 23 | 19 | |
| Kotsen | 23 | 15 |
| Buikspijn | 12 | Pijn | 12 | 9 |
| 11 | 4 | |
| Dyspepsie | 11 | 10 |
| Hemisch/Lymfatisch Systeem | ||
| Thrombocytopenie | 24 | 1 |
| Ecchymose | 5 | 4 |
| Metabolisch/Nutritioneel | ||
| Gewichtstoename | 9 | 4 |
| Perifeer Oedeem | 8 | 3 |
| Nervosysteem | ||
| Tremor | 57 | 19 |
| Somnolentie | 30 | 18 |
| Duizeligheid | 18 | 13 |
| Insomnia | 15 | 9 |
| Nervositeit | 11 | 7 |
| Amnesie | 7 | 4 |
| 7 | 1 | |
| Depressie | 5 | 4 |
| Respiratoir systeem | ||
| Infectie | 20 | 13 |
| Pharyngitis | 8 | 2 |
| Dyspneu | 5 | 1 |
| Huid en Appendages | ||
| Alopecia | 24 | 13 |
| Speciale Zintuigen | ||
| Amblyopie/wazig zicht | 8 | 4 |
| Tinnitus | 7 | 1 |
| 1 Hoofdpijn was de enige bijwerking die optrad bij ≥ 5% van de patiënten in de hoge-doseringsgroep en met een gelijke of grotere incidentie in de lage-doseringsgroep. | ||
De volgende bijkomende bijwerkingen werden gemeld door meer dan 1% maar minder dan 5% van de 358 patiënten die met valproaat werden behandeld in de gecontroleerde trials van complexe partiële aanvallen:
Lichaam als geheel: Rugpijn, pijn op de borst, malaise.
Cardiovasculair systeem: Tachycardie, hypertensie, palpitatie.
Voedingsstelsel: Verhoogde eetlust, flatulentie, hematemesis, eructatie,pancreatitis, parodontaal abces.
Hemisch en Lymfatisch Systeem: Petechia.
Metabole en NutritionalDisorders: SGOT verhoogd, SGPT verhoogd.
Musculoskeletaal systeem: Myalgie, stuiptrekkingen, artralgie, beenkrampen, myasthenie.
Nervosysteem: Angst, verwardheid, abnormale gang, paresthesie, hypertonie, incoördinatie, abnormale dromen, persoonlijkheidsstoornis.
Respiratoir systeem: Sinusitis, hoest verhoogd, longontsteking, epistaxis.
Huid en Appendages: Uitslag, pruritus, droge huid.
Speciale Zintuigen: Smaakperversie, abnormaal zicht, doofheid, otitis media.
Urogenitaal stelsel: Urine-incontinentie, vaginitis, dysmenorroe, amenorroe, urinaire frequentie.
Migraine
Gebaseerd op twee placebogecontroleerde klinische onderzoeken en hun verlenging op lange termijn, werd valproaat over het algemeen goed verdragen, waarbij de meeste bijwerkingen als licht tot matig in ernst werden beoordeeld. Van de 202 patiënten die werden blootgesteld aan valproaat in de placebogecontroleerde onderzoeken, stopte 17% met de behandeling wegens intolerantie. Dit is vergeleken met een percentage van 5% voor de 81 placebo-patiënten.Inclusief de lange termijn uitbreidingsstudie, waren de bijwerkingen die gemeld werden als de voornaamste reden voor stopzetting door ≥ 1% van de 248 met valproaat behandelde patiënten alopecia (6%), misselijkheid en/of braken (5%), gewichtstoename (2%),tremor (2%), slaperigheid (1%), verhoogde SGOT en/of SGPT (1%), en depressie (1%).
Tabel 5 bevat de bijwerkingen die zijn gemeld bij patiënten in de placebogecontroleerde onderzoeken waarbij het incidentiecijfer in de met Depakote behandelde groep hoger was dan 5% en hoger was dan bij placebopatiënten.
Tabel 5: Bijwerkingen gemeld door > 5% van de Depakote-behandelde patiënten tijdens Migraine Placebo-gecontroleerde onderzoeken met een hogere incidentie dan bij patiënten die Placebo1
| Reactie lichaamssysteem | Depakote (N = 202) |
Placebo (N = 81) |
| Gastro-intestinaal systeem | ||
| Nausea | 31% | 10% |
| Dyspepsie | 13% | 9% |
| Diarree | 12% | 7% |
| Overgeven | 11% | 1% |
| Buikpijn | 9% | 4% |
| 6% | 4% | |
| Nervosysteem | ||
| Asthenie | 20% | 9% |
| Somnolentie | 17% | 5% |
| Duizeligheid | 12% | 6% |
| Tremor | 9% | 0% |
| Anderen | ||
| Gewichtstoename | 8% | 2% |
| Rugpijn | 8% | 6% |
| Alopecia | 7% | 1% |
| 1 De volgende bijwerkingen traden op bij ten minste 5% van de met Depakote-behandelde patiënten en met een gelijke of hogere incidentie voor placebo dan voor Depakote: griepsyndroom en faryngitis. | ||
De volgende bijkomende bijwerkingen werden gemeld door meer dan 1% maar niet meer dan 5% van de202 met Depakote behandelde patiënten in de gecontroleerde klinische onderzoeken:
Lichaam in zijn geheel: Pijn op de borst, rillingen, gezichtsoedeem, koorts en malaise.
Cardiovasculair systeem: Vasodilatatie.
Digestief systeem: Anorexie, constipatie, droge mond, winderigheid, gastro-intestinale stoornis (niet gespecificeerd), en stomatitis.
Hemisch en Lymfatisch Systeem: Ecchymose.
Metabole en voedingsstoornissen: Perifeer oedeem, SGOT-verhoging, en SGPT-verhoging.
Musculoskeletaal systeem: Beenkrampen en myalgie.
Nervosysteem: Abnormale dromen, geheugenverlies, verwardheid, depressie, emotionele labiliteit, slapeloosheid, nervositeit, paresthesie, spraakstoornis, denkstoornissen, en duizeligheid.
Respiratoir systeem: Hoest verhoogd, dyspneu, rhinitis, en sinusitis.
Huid en Appendages: Pruritus en huiduitslag.
Speciale Zintuigen: Conjunctivitis, ooraandoening, smaakperversie, en tinnitus.
Urogenitaal stelsel: Cystitis, metrorrhagia, en vaginale bloeding.
Post-Marketing Experience
De volgende bijwerkingen zijn geïdentificeerd tijdens gebruik van Depakote na goedkeuring. Omdat deze bijwerkingen vrijwillig zijn gemeld door een populatie van onzekere omvang, is het niet altijd mogelijk de frequentie ervan betrouwbaar te schatten of een oorzakelijk verband met de blootstelling aan het geneesmiddel vast te stellen.
Dermatologisch: Veranderingen in haartextuur, haarkleur, lichtgevoeligheid, erythema multiforme, toxische epidermale necrolyse, nagel- en nagelbedaandoeningen, en Stevens-Johnson syndroom.
Psychiatrisch: Emotionele ontsteltenis, psychose, agressie, psychomotorische hyperactiviteit, vijandigheid, aandachtsstoornis, leerstoornis, en gedragsverslechtering.
Neurologisch: Paradoxale convulsies, parkinsonisme
Er zijn verschillende meldingen van acute of subacutecognitieve achteruitgang en gedragsveranderingen (apathie of prikkelbaarheid) met cerebrale pseudoatrofie op beeldvorming geassocieerd met valproaattherapie; zowel decognitieve/gedragsveranderingen als de cerebrale pseudoatrofie keerden gedeeltelijk of volledig na het staken van de valproaattherapie.
Er zijn meldingen van acute of subacuteencefalopathie in afwezigheid van verhoogde ammoniakspiegels, verhoogde valproatspiegels, of neuroimagingveranderingen. De encefalopathie keerde gedeeltelijk of volledig terug na het staken van valproaat.
Musculoskeletaal: Fracturen, verminderde botmineraaldichtheid, osteopenie, osteoporose, en zwakte.
Hematologisch: Relatieve lymfocytose, macrocytose, leukopenie, anemie inclusief macrocytische met of zonder folaatdeficiëntie, beenmergonderdrukking, pancytopenie, aplastische anemie, agranulocytose, en acute intermitterende porfyrie.
Endocrien: Onregelmatige menstruatie, secundaire amenorroe, hyperandrogenisme, hirsutisme, verhoogd testosterongehalte, borstvergroting, galactorroe, zwelling van de oorspeekselklier, polycysteuze ovariumziekte, verlaagde carnitineconcentraties, hyponatriëmie, hyperglycinemie, en ongepaste ADH-secretie.
Er zijn zeldzame meldingen van het syndroom van Fanconi, dat vooral bij kinderen voorkomt.
Metabolisme en voeding: Gewichtstoename.
Reproductief: Aspermie, azoöspermie, verminderd aantal zaadcellen, verminderde beweeglijkheid van spermatozoa, mannelijke onvruchtbaarheid en abnormale morfologie van spermatozoa.
Genitourinair: Enuresis en urineweginfectie.
Speciale Zintuigen: Gehoorverlies.
Anderen: Allergische reactie, anafylaxie, ontwikkelingsachterstand, botpijn, bradycardie, en cutane vasculitis.