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Das JAK-STAT-System besteht aus drei Hauptkomponenten: (1) einem Rezeptor (grün), der die Zellmembran durchdringt; (2) der Januskinase (JAK) (gelb), die an den Rezeptor gebunden ist, und; (3) dem Signal Transducer and Activator of Transcription (STAT) (blau), der das Signal in den Zellkern und die DNA trägt. Die roten Punkte sind Phosphate. Nachdem das Zytokin an den Rezeptor bindet, fügt JAK ein Phosphat an den Rezeptor an (phosphoryliert). Dies lockt die STAT-Proteine an, die ebenfalls phosphoryliert werden und sich aneinander binden und ein Paar (Dimer) bilden. Das Dimer wandert in den Zellkern, bindet an die DNA und bewirkt die Transkription von Genen. Enzyme, die Phosphatgruppen hinzufügen, werden als Proteinkinasen bezeichnet.

Da die Mitglieder der Typ-I- und Typ-II-Zytokinrezeptorfamilien keine katalytische Kinaseaktivität besitzen, sind sie auf die JAK-Familie der Tyrosinkinasen angewiesen, um nachgeschaltete Proteine zu phosphorylieren und zu aktivieren, die an ihren Signaltransduktionswegen beteiligt sind. Die Rezeptoren liegen als gepaarte Polypeptide vor und weisen somit zwei intrazelluläre signalübertragende Domänen auf.

JAKs assoziieren mit einer prolinreichen Region in jeder intrazellulären Domäne, die an die Zellmembran angrenzt und als Box1/Box2-Region bezeichnet wird. Nachdem der Rezeptor mit seinem jeweiligen Zytokin/Liganden assoziiert hat, macht er eine Konformationsänderung durch, die die beiden JAKs nahe genug zusammenbringt, um sich gegenseitig zu phosphorylieren. Die JAK-Autophosphorylierung induziert eine Konformationsänderung in sich selbst, die es ihm ermöglicht, das intrazelluläre Signal durch weitere Phosphorylierung und Aktivierung von Transkriptionsfaktoren, den sogenannten STATs (Signal Transducer and Activator of Transcription oder Signal Transduction And Transcription), weiterzuleiten. Die aktivierten STATs dissoziieren vom Rezeptor und bilden Dimere, bevor sie in den Zellkern translozieren, wo sie die Transkription ausgewählter Gene regulieren.

Einige Beispiele für Moleküle, die den JAK/STAT-Signalweg nutzen, sind der koloniestimulierende Faktor, Prolaktin, Wachstumshormon und viele Zytokine.

Klinische Bedeutung

JAK-Inhibitoren befinden sich in der Entwicklung für die Behandlung von Psoriasis, atopischer Dermatitis, rheumatoider Arthritis, Polycythemia vera, Alopezie, essentieller Thrombozythämie, Colitis ulcerosa, myeloischer Metaplasie mit Myelofibrose und Vitiligo. Beispiele sind Tofacitinib, Baricitinib, Upadacitinib und Filgotinib (GLPG0634), letzteres wird derzeit von der belgischen Firma Galapagos entwickelt.

Im Jahr 2014 entdeckten Forscher, dass oral verabreichte JAK-Inhibitoren bei einigen Probanden das Haarwachstum wiederherstellen können und dass auf die Haut aufgetragenes Haarwachstum effektiv gefördert wird.