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C-Zellen und medulläres Schilddrüsenkarzinom

C-Zellen, die zweite große endokrine Zellpopulation der Schilddrüse, sind die primären Orte der Synthese und Speicherung von Calcitonin. Diese Zellen synthetisieren auch eine Vielzahl anderer regulatorischer Produkte wie Somatostatin und Gastrin-freisetzendes Peptid sowie Amine.156,157 Sie können von den follikulären Zellen anhand ihres Gehalts an Calcitonin und der Anwesenheit von generischen NE-Markern wie Chromogranin A und Synaptophysin unterschieden werden.

C-Zellen in normalen Drüsen haben eine ausschließliche intrafollikuläre Topographie und sind an den Übergängen des oberen und mittleren Drittels der Lappen konzentriert (Abb. 10.19).156 Bei Patienten mit multipler endokriner Neoplasie, Typ 2 (MEN2), wurde die C-Zell-Hyperplasie als Vorläufer des medullären Schilddrüsenkarzinoms erkannt. Detaillierte immunhistochemische Untersuchungen haben gezeigt, dass die C-Zell-Hyperplasie durch eine erhöhte Anzahl von C-Zellen innerhalb der Follikel in denselben Regionen der Drüse gekennzeichnet ist, in denen normalerweise C-Zellen vorherrschen (Abb. 10.20). Diese Verhältnisse bleiben in Bereichen mit fortgeschrittener C-Zell-Hyperplasie erhalten, wo C-Zellen das Follikelepithel oft vollständig umschließen und zentral verdrängen. Die noduläre Hyperplasie ist durch die vollständige Obliteration des Follikelraumes durch proliferierende C-Zellen gekennzeichnet. Die frühesten Phasen des medullären Karzinoms sind durch die Invasion von C-Zellen durch die follikuläre Basalmembran gekennzeichnet. Neben dem Auftreten bei Patienten mit MEN2 kann die C-Zell-Hyperplasie auch bei Patienten mit Hyperkalzämie oder Hypergastrinämie und um follikuläre oder papilläre Neoplasmen herum auftreten. Diese Arten der C-Zell-Hyperplasie wurden als sekundäre oder physiologische Hyperplasie bezeichnet, im Gegensatz zu der Hyperplasie, die bei Patienten mit MEN2 auftritt (primäre oder „neoplastische“ Hyperplasie).158

Medulläre Schilddrüsenkarzinome sind in mehr als 95 % der Fälle positiv für Calcitonin (Abb. 10.21 und 10.22).157,159,160 In seltenen Fällen, die negativ für Calcitonin-Peptid sind, kann Calcitonin mRNA durch in situ Hybridisierung nachgewiesen werden.161 In seltenen Fällen können kleinzellige Karzinome, die Haferzellkarzinomen ähneln, in der Schilddrüse auftreten und sind negativ für Calcitonin-Peptid und die entsprechende mRNA.162 Mehrere Studien haben nahegelegt, dass die Muster der Calcitonin-Färbung in diesen Tumoren eine prognostische Bedeutung haben können und dass sich Tumoren mit niedrigen Calcitonin-Werten aggressiver verhalten können. Franc und Mitarbeiter163 haben in univariaten Analysen gezeigt, dass Patienten mit Tumoren, die weniger als 50 % immunreaktive Calcitonin-Zellen enthielten, ein ungünstigeres Überlebensmuster aufwiesen als Patienten, deren Tumoren mehr als 50 % immunreaktive Zellen enthielten. Zusätzlich zu Calcitonin enthalten normale und neoplastische C-Zellen das Calcitonin-Gen-bezogene Peptid (CGRP).164 CGRP entsteht durch alternatives Spleißen des primären Transkripts des Calcitonin-Gens. Die normale Schilddrüse exprimiert überwiegend Calcitonin, während CGRP vor allem im zentralen und peripheren Nervensystem zu finden ist. In medullären Karzinomen werden Calcitonin und CGRP übereinstimmend produziert.164

Eine Vielzahl anderer Peptide wurde durch Immunhistochemie nachgewiesen, und ihre Anwesenheit wurde durch korrelative Radioimmunoassays von Tumorextrakten bestätigt. Somatostatin und Gastrin-freisetzendes Peptid werden häufig in medullären Schilddrüsenkarzinomen gefunden.165,166 Scopsi und Mitarbeiter165 verwendeten Antiseren, die gegen vier verschiedene Regionen des Prosomatostatin-Moleküls gerichtet waren, und zeigten in 100 % (33 von 33) der Fälle eine positive Färbung. Die meisten, aber nicht alle, der Somatostatin-positiven Zellen waren auch positiv für Calcitonin. Somatostatin-immunreaktive Zellen sind in der Regel einzeln oder in kleinen Gruppen vorhanden und machen weniger als 5% der gesamten Tumorzellpopulation aus. Die Somatostatin-positiven Zellen haben eine dendritische Form mit verzweigten Zellfortsätzen, die sich zwischen benachbarten Tumorzellen erstrecken. Gastrin-freisetzendes Peptid ist in etwa 30 % der medullären Karzinome vorhanden.166 Andere Peptidprodukte, die in diesen Tumoren vorhanden sind, umfassen ACTH und Pro-Opio-Melanocortin-Peptide, Neurotensin, Substanz P und vasoaktives intestinales Peptid (VIP).159 Die Alpha-Kette von hCG wurde in 46 % (17 von 37) der Fälle nachgewiesen.167

Beide Katecholamine und Serotonin sind in medullären Schilddrüsenkarzinomen vorhanden. Uribe und Mitarbeiter160 wiesen Serotonin-Immunreaktivität in 70 % (14 von 20) der Fälle nach. Die Serotonin-Immunreaktivität in diesen Tumoren ist im Allgemeinen in Zellen mit einer dendritischen Morphologie vorhanden, ähnlich wie bei den Somatostatin-positiven Zellen.

Medulläre Schilddrüsenkarzinome sind typischerweise positiv für TTF-1, obwohl die Färbeintensität oft geringer ist als in follikulären Zellen.93 TGB kann in diesen Tumoren als eingeschlossene Follikel, einzelne follikuläre Zellen oder extrazelluläre Ablagerungen auftreten (Abb. 10.23). Dieses Phänomen tritt am ehesten an der Grenze zwischen dem Tumor und dem angrenzenden Schilddrüsenparenchym oder entlang von Gefäßsepten auf. In einer Serie war TGB-Immunreaktivität in ca. 60 % der primären Schilddrüsentumoren vorhanden, aber in keinem Fall eines metastasierten medullären Schilddrüsenkarzinoms.168 Echte Mischtumoren mit C-Zell- und follikulären Merkmalen wurden ebenfalls berichtet. Diese Tumoren bestehen aus Zellen, die Calcitonin oder andere Peptide und TGB enthalten (Abb. 10.24).169,170 Die Existenz solcher Tumoren könnte die seltenen Fälle von medullären Schilddrüsenkarzinomen erklären, die die Fähigkeit zur Aufnahme von radioaktivem Jod besitzen.

Der vorgeschlagene Ursprung von Tumoren mit gemischten medullären und follikulären Merkmalen ist umstritten. Volante und Mitarbeiter171 haben einen Ursprung aus zwei verschiedenen Vorläufern vorgeschlagen. Nach ihrer Hypothese führt eine neoplastische Transformation von C-Zellen zur Entwicklung eines medullären Schilddrüsenkarzinoms mit eingeschlossenen normalen Follikeln. Die Stimulation der eingeschlossenen Follikelzellen führt zur Hyperplasie und schließlich zur follikulären (oder papillären) Neoplasie (Geiselhypothese). Neoplastische C-Zellen und Follikelzellen hätten die Fähigkeit zu metastasieren und könnten das Vorhandensein beider Komponenten in entfernten Lokalisationen erklären.

Mulläre Karzinome sind typischerweise positiv für die gesamte Batterie generischer NE-Marker, einschließlich NSE, der Chromogranin-Proteine, Synaptophysin und Histaminase (Abb. 10.21).156,159 Da NSE auch in einer Vielzahl von Nicht-C-Zell-Neoplasmen exprimiert wird, sollte es nie als alleiniger Marker zur Unterscheidung von medullären Karzinomen von anderen Schilddrüsentumorarten verwendet werden. Neben Chromogranin A exprimieren medulläre Karzinome auch konsistent Chromogranin B und Sekretogranin II.172 Das Kalzium-bindende Protein Calbindin-D28K, das ebenfalls als allgemeiner NE-Marker gilt, wurde in 95% (18 von 19) der medullären Karzinome gefunden.173

Polysialinsäure von NCAM wird konsistent in medullären Karzinomen exprimiert. Komminoth und Mitarbeiter51 zeigten, dass 100% (33 von 33) der medullären Karzinome positiv waren, während andere Schilddrüsentumorarten durchweg negativ waren. Starke polySia-Immunreaktivität trat in allen Fällen von primärer C-Zell-Hyperplasie auf, während normale C-Zellen und C-Zellen in Fällen von sekundärer C-Zell-Hyperplasie in den meisten Fällen negativ waren.

Bcl-2-Immunreaktivität ist in 79 % (26 von 33) der Fälle von medullärem Karzinom vorhanden.174 In der von Viale und Mitarbeitern berichteten Studie151 korrelierte das Fehlen von Bcl-2-Immunreaktivität signifikant mit einem kürzeren Überleben (p = .0001). In multivariaten Analysen war das Fehlen von bcl-2 ein unabhängiger Prädiktor für eine schlechte Prognose. Viale und Kollegen174 zeigten ebenfalls, dass p53-Immunreaktivität in 12 % (4 von 33) der medullären Karzinome vorhanden war. Holm und Nesland berichteten über p53-Immunreaktivität in 13 % (6 von 46) der medullären Karzinome.111

CEA, wie es sowohl mit monoklonalen Antikörpern als auch mit polyklonalen Antiseren nachgewiesen wird, ist in der überwiegenden Mehrheit der medullären Karzinome vorhanden.175 Monoklonale Antikörper, die spezifisch für CEA sind, reagieren mit etwa 75 % der Fälle von medullären Karzinomen, aber nicht mit anderen Tumorarten.176 Antikörper, die mit Epitopen auf CEA und den unspezifischen kreuzreagierenden Antigenen reagieren, reagieren mit fast 90 % der medullären Karzinome, geben aber auch positive Reaktionen mit anderen Schilddrüsentumorarten. Mehrere Gruppen haben gezeigt, dass einige medulläre Schilddrüsenkarzinome ihre Fähigkeit zur Synthese und Sekretion von Calcitonin verlieren können, während sie ihre Fähigkeit zur CEA-Produktion beibehalten, und dass solche Tumore einen aggressiven Verlauf haben können.177 Franc und Mitarbeiter163 zeigten, dass Patienten mit medullären Karzinomen, die mehr als 50 % CEA-positive Zellen und weniger als 50 % Calcitonin-positive Zellen enthalten, eine schlechtere Prognose im Vergleich zu anderen Gruppen haben.