PulmCrit - Mythenverteidigung 40 mg Enoxaparin täglich zur TVT-Prophylaxe bei kritischer Erkrankung

Die Grundlagen sind oft nicht aufregend, aber es ist wichtig, sie richtig zu verstehen. Die TVT-Prophylaxe ist ein gutes Beispiel dafür. Die meisten schwerkranken Patienten erhalten irgendwann während ihres Aufenthalts auf der Intensivstation eine Thromboseprophylaxe (das sind allein in den USA 5 Millionen Patienten pro Jahr). Daher könnten selbst kleine Änderungen in der optimalen Behandlung zur Thromboseprophylaxe die Ergebnisse für Zehntausende von Patienten verbessern.

Enoxaparin 40 mg täglich wurde für die Thromboseprophylaxe auf der Grundlage von multizentrischen RCTs populär, die eine Gleichwertigkeit oder Überlegenheit gegenüber subkutanem unfraktioniertem Heparin bei nicht schwerkranken Patienten zeigten.1,2 Leider kam die Forschung an diesem Punkt weitgehend zum Stillstand. Es gab wenig Anreiz für eine große RCT, die verschiedene Dosierungen von Enoxaparin bei kritisch kranken Patienten vergleicht (eine Studie, die eher kostspielig als auffällig wäre). So setzte sich 40 mg Enoxaparin täglich als Standardbehandlung auf vielen medizinischen Intensivstationen durch. Die verfügbare Evidenz legt jedoch nahe, dass dies eine schlechte Strategie ist.

Warum 40 mg Enoxaparin täglich keine gute Dosierungsstrategie ist

Problem Nr. 1) Die feste Dosierung von Enoxaparin ignoriert Gewichtsschwankungen.

Es ist bekannt, dass die Enoxaparin-Wirkstoffkonzentration in umgekehrter Weise mit dem Gesamtkörpergewicht des Patienten variiert. Daher wird Enoxaparin zur therapeutischen Antikoagulation gewichtsabhängig dosiert (z. B. 1 mg/kg sq. zweimal täglich). Das ist das Einmaleins der Pharmakologie. Es macht also keinen Sinn, einem 55-kg-Patienten und einem 110-kg-Patienten die gleiche 40-mg-Dosis zu geben.

Retrospektive Studien haben ergeben, dass ein höheres Gewicht ein Prädiktor für subtherapeutische Enoxaparin-Spiegel ist, was wiederum mit dem Auftreten einer TVT korreliert. Ein erhöhtes Risiko für eine suboptimale Dosierung kann auch bei Patienten mit nur leicht überdurchschnittlichem Gewicht (z.B. ~90 kg) auftreten.3

Die optimale Dosis bei morbider Adipositas bleibt umstritten. Insbesondere bei chirurgischen Intensivpatienten scheint es eine gewisse Konvergenz hin zu einer gewichtsbasierten Dosis von 0,5 mg/kg Enoxaparin zweimal täglich zu geben (mehr dazu unten). Dies impliziert, dass 40 mg Enoxaparin einmal täglich für die meisten überdurchschnittlich schweren Patienten völlig unzureichend ist.

Problem Nr. 2) Mit 40 mg Enoxaparin werden oft keine therapeutischen Spitzenwerte erreicht, selbst bei Patienten mit durchschnittlichem Gewicht.

Die Wirksamkeit von prophylaktischem Enoxaparin wird durch die Messung eines Anti-Xa-Spitzenwertes vier Stunden nach einer Dosis abgeschätzt. Der Zielwert für die Prophylaxe wird derzeit mit ~0,2-0,5 IU/ml angegeben, wobei über den genauen Wert Uneinigkeit herrscht.

Schwerstkranke Patienten können aus verschiedenen Gründen weniger empfindlich auf Enoxaparin reagieren:

Systemische Entzündungen und Gewebeödeme können das Verteilungsvolumen erhöhen.
Erniedrigte Anti-Thrombin-III-Spiegel sind häufig zu beobachten (Enoxaparin wirkt indirekt über die Verstärkung der Anti-Thrombin-III-Aktivität, so dass Anti-Thrombin-III-Mangel eine Enoxaparin-Resistenz verursacht).
Bei geschockten Patienten kann die Resorption über den subkutanen Weg beeinträchtigt sein.
Ein Anstieg der Akute-Phase-Reaktionsproteine kann Enoxaparin binden und die wirksame Dosis reduzieren.4

Zum Beispiel zeigten Priglinger et al, dass 40 mg Enoxaparin bei Stationspatienten deutlich höhere Werte erreichte als bei Patienten auf der Intensivstation:5

Publizierte Serien zeigen ein erschreckendes Ausmaß an Uneinigkeit bezüglich der Wirksamkeit von Enoxaparin bei kritisch kranken Patienten (selbst wenn morbid adipöse Patienten ausgeschlossen werden). Die meisten Studien zeigen, dass 40 mg Enoxaparin in der Regel nur subtherapeutische Anti-Xa-Spitzenspiegel erreicht.6-9 Andere Studien zeigen, dass 40 mg Enoxaparin routinemäßig adäquate Spitzenspiegel erreicht.10,11 Der Unterschied zwischen diesen Studien liegt wahrscheinlich an unterschiedlichen Patientenpopulationen mit unterschiedlichem Krankheitsschweregrad (z. B., Serien von Patienten mit niedrigen Anti-Xa-Spiegeln haben oft auch kränkere Patienten mit niedrigeren Anti-Thrombin-III-Spiegeln).4,6 Unabhängig davon ist eine Sache klar – es ist nicht fair anzunehmen, dass 40 mg Enoxaparin einen therapeutischen Spitzen-Anti-Xa-Spiegel bei einem kritisch kranken Patienten erreichen wird.

Problem Nr. 3) 40 mg Enoxaparin täglich ergeben in der Regel unmessbar niedrige Talspiegel.

Enoxaparin hat eine Halbwertszeit von etwa 4,5 Stunden. Daher wird Enoxaparin im Allgemeinen zweimal täglich zur therapeutischen Antikoagulation verordnet (d. h. das bekannte Schema von 1 mg/kg sq. zweimal täglich).

Bei einmal täglicher Gabe von Enoxaparin zur Prophylaxe treten bei den Patienten häufig nicht nachweisbare niedrige Talspiegel auf (siehe Abbildung oben, linke Seite).12-14 Dies sollte nicht überraschen – 24 Stunden sind mehr als fünf Halbwertszeiten von Enoxaparin, also genug Zeit, um das Medikament abzubauen. Nicht nachweisbare Talspiegel kommen am häufigsten bei Patienten mit normaler oder erhöhter Nieren-Clearance vor.10

Es liegt auf der Hand, dass die Antikoagulation des Patienten über die Hälfte der Zeit keine fabelhafte Strategie zur Thromboseprophylaxe ist. Mehrere Studien haben in der Tat niedrige Talspiegel mit einer höheren Inzidenz von TVT korreliert.15-17 In einer Vorher/Nachher-Studie wurde festgestellt, dass die Implementierung eines Dosisanpassungsprotokolls, das auf einem Zieltrogspiegel von 0,1-0,2 Anti-Xa-Einheiten/ml basiert, mit einem Rückgang der venösen Thromboembolierate korreliert.18

Es gibt keinen unwiderlegbaren Beweis dafür, dass Talspiegel eine Rolle spielen. Die qualitativ beste Evidenz dürfte der Vergleich von 40 mg Enoxaparin täglich versus 2,5 mg Fondaparinux täglich zur TVT-Prophylaxe nach orthopädischen Eingriffen sein. Zwei multizentrische RCTs zeigen, dass Fondaparinux deutlich besser wirkt als Enoxaparin.19,20 Warum? Beide Medikamente sind sich sehr ähnlich (beide sind Oligosaccharide, die die Funktion von Antithrombin-III an Faktor Xa verstärken). Der Hauptunterschied ist, dass Fondaparinux eine viel längere Halbwertszeit als Enoxaparin hat (~20 Stunden für Fondaparinux vs. ~4,5 Stunden für Enoxaparin). Fondaparinux bietet also rund um die Uhr eine Thromboseprophylaxe, während Enoxaparin nur in Teilzeit wirkt.

Wie soll es weitergehen?

Leider fehlt es an RCT-Evidenz bezüglich der optimalen Dosis von Enoxaparin bei schwerkranken Patienten. Die Synthese der verfügbaren Daten kann Folgendes nahelegen:

Mögliche Lösung 1) Erwägen Sie eine anfängliche Enoxaparin-Dosierung von etwa 0,5 mg/kg Körpergewicht zweimal täglich

In der neueren Literatur scheint es eine gewisse Konvergenz zu geben, dass zweimal tägliches, gewichtsbasiertes Enoxaparin wahrscheinlich der beste Ansatz ist. Studien variieren etwas hinsichtlich der genauen Dosierung. Die meisten verwenden 0,5 mg/kg sq zweimal täglich.3,21-25 Eine schlug 0,4 mg/kg zweimal täglich vor und eine andere 0,6 mg/kg zweimal täglich.26,27 Andere Studien haben einen ähnlichen Ansatz der zweimal täglichen gewichtsbasierten Enoxaparin-Dosierung mit mehreren Dosierungsstufen, die durch das Körpergewicht oder den Body-Mass-Index definiert sind, verwendet.28,29

Eine gewichtsabhängige Dosierung von Enoxaparin ist pharmakologisch einfach sinnvoll. Die gewichtsabhängige Dosierung wurde zunächst für Patienten mit morbider Adipositas entwickelt, da die Verwendung einer festen Dosis für diese Patienten eindeutig lächerlich ist. Eine gewichtsabhängige Dosierung ist aber auch für Patienten in einem niedrigeren Gewichtsbereich sinnvoll.

Zwei Mal täglich 0,5 mg/kg Enoxaparin zu verabreichen, scheint zunächst eine hohe Dosis zu sein, die aber tatsächlich sehr sinnvoll ist. Im Vergleich zur therapeutischen Antikoagulation ist dies im Wesentlichen eine 50%ige Dosisreduktion, um ein 50% niedrigeres therapeutisches Ziel zu erreichen (Tabelle unten). Einfache Arithmetik.

Eine zweimal tägliche Dosierung von Enoxaparin ist wahrscheinlich der einzige Weg, um zuverlässig adäquate Trogspiegel zu erreichen. In Studien, in denen Trogspiegel gemessen und angestrebt wurden, konnten Trogspiegel nur mit einem zweimal täglichen Dosierungsschema erreicht werden.6,18 Im klinischen Alltag ist die Messung von Trogspiegeln wahrscheinlich nicht machbar. Eine Strategie mit zweimal täglichem Enoxaparin mit adäquaten Spitzenspiegeln wird jedoch wahrscheinlich auch adäquate Trogspiegel erreichen.

Mögliche Lösung #2) Häufigere Überwachung der Spitzen-Anti-Xa-Spiegel

Wir gehen davon aus, dass bei Patienten, die eine Heparin-Infusion erhalten, der Anti-Xa-Spiegel häufig überwacht wird, während bei Patienten, die mit Enoxaparin behandelt werden, keine Überwachung erfolgt. Dieses Paradigma muss möglicherweise revidiert werden. Zahlreiche Studien bei schwerkranken Patienten haben gezeigt, dass selbst bei gewichtsbasierten Enoxaparin-Protokollen der Spitzenwert des Xa-Spiegels oft suboptimal ist und eine individuelle Dosisanpassung erfordert.

Diese Erkenntnisse legen nahe, dass wir eine häufigere Kontrolle des Anti-Xa-Spiegels in Betracht ziehen sollten. Wir überprüfen oft eine Vielzahl von Laboruntersuchungen, die praktisch keinen Einfluss auf das Management haben (z. B. Leberfunktionstests). Im Vergleich dazu hat die Überprüfung des Anti-Xa-Spiegels mit großer Wahrscheinlichkeit einen direkten Einfluss auf das Management des Patienten. Der Labortest kostet etwa $40,18 was im Vergleich zu den Kosten einer iatrogenen TVT oder PE (mehrere tausend Dollar) minimal ist. Welche Patienten genau eine Überwachung des Anti-Xa-Spiegels benötigen, ist nicht klar, aber dies könnte bei Patienten mit extremen Gewichtsschwankungen, Nierenfunktionsstörungen oder einem sehr hohen Krankheitsschweregrad sinnvoll sein.

DVT-Prophylaxe bei schwerkranken COVID-19-Patienten

Die optimale Dosierung der Antikoagulation bei schwerkranken Patienten mit COVID-19 ist umstritten. Wenn eine Entscheidung für eine prophylaktische Dosierung getroffen wird, empfiehlt eine kürzlich veröffentlichte Expertenleitlinie die Verwendung höherer als der üblichen Dosen:30

Die Empfehlung, 0.5 mg/kg Enoxaparin zweimal täglich in dieser Leitlinie steht in vollem Einklang mit der größeren Evidenzbasis bei kritisch kranken Patienten. Somit stellt dies möglicherweise nicht wirklich eine „erhöhte Dosis“ von Enoxaparin dar – es könnte einfach die angemessene Dosis für kritisch kranke Patienten sein.

Einschränkungen dieses Beitrags

Dieser Beitrag soll keine festen Empfehlungen aussprechen, sondern eher die Diskussion fördern. Einige Einschränkungen verdienen es, hervorgehoben zu werden.

Erstens stützt sich der Beitrag auf pharmakokinetische Studien, die auf dem Erreichen bestimmter Anti-Xa-Spiegel basieren. Dies ist jedoch mit zahlreichen Einschränkungen verbunden. Es gibt keine einheitliche Übereinkunft darüber, wie hoch die Ziel-Anti-Xa-Spiegel für die Thromboseprophylaxe genau sein sollten. Folglich gibt es keine Garantie dafür, dass das Erreichen spezifischer Anti-Xa-Spiegel zu einem klinischen Nutzen führt. Idealerweise sollten RCTs durchgeführt werden, um den klinischen Nutzen spezifischer Anti-Xa-Zielwerte zu validieren (aber leider fehlen solche RCTs trotz jahrzehntelanger Ungewissheit und es ist unwahrscheinlich, dass sie in absehbarer Zeit zustande kommen).

Zweitens wurden Studien, die die Verwendung von 0,5 mg/kg Enoxaparin BID validierten, auf chirurgischen und Trauma-Intensivstationen durchgeführt, nicht auf medizinischen Intensivstationen. Diese Dosis wurde bei Patienten auf medizinischen Intensivstationen nicht validiert. Allerdings sind medizinische Patienten im Allgemeinen weniger hämostatischen Herausforderungen ausgesetzt (d. h. weniger Operationen), so dass spekuliert werden könnte, dass dieses Regime bei medizinischen Patienten sicherer sein könnte.

Drittens konzentriert sich diese Diskussion auf Patienten mit Normalgewicht oder Adipositas. Über untergewichtige Patienten (ein in den USA viel selteneres Szenario) liegen weit weniger Informationen vor. Eine Studie fand eine lineare Korrelation zwischen Gewicht und Anti-Xa-Spiegel, was darauf hindeutet, dass eine gewichtsabhängige Dosierung auch in dieser Situation sinnvoll sein könnte (Abbildung unten).31 Allerdings gibt es hier nur sehr wenige Daten, so dass Vorsicht und Anti-Xa-Überwachung ratsam sind.

Schließlich schlossen alle diese Studien Patienten mit Nierenfunktionsstörungen aus (typischerweise definiert als GFR < 30 ml/min). Daher gilt diese Diskussion nicht für Patienten mit Niereninsuffizienz.

Es gibt keine Level-I-Evidenz bezüglich der optimalen Dosis von Enoxaparin zur TVT-Prophylaxe bei kritisch kranken Patienten. Kritische Erkrankungen erhöhen sowohl das Risiko einer venösen thromboembolischen Erkrankung als auch die Resistenz gegen Enoxaparin, so dass diese Patienten möglicherweise eine aggressivere Antikoagulationsstrategie benötigen.
Die Praxis, Patienten täglich 40 mg Enoxaparin zu verabreichen, basiert mehr auf Bequemlichkeit als auf Evidenz. Nahezu jede Studie, die die Medikamentenspiegel, die sich aus dieser Strategie bei kritisch kranken Patienten ergeben, untersucht hat, hat erhebliche Probleme damit gefunden.
Rezente Studien scheinen sich auf eine Strategie mit zweimal täglichem, gewichtsabhängigem Enoxaparin (~0,5 mg/kg sq. BID) zu einigen. Angesichts der Variabilität der Pharmakokinetik zwischen den Patienten kann eine therapeutische Überwachung der Dosis helfen, die Dosis zu optimieren (insbesondere bei Patienten mit ungewöhnlichem Gewicht, Nierenfunktionsstörungen oder extremem Krankheitsschweregrad).
Es kommt häufig vor, dass Patienten auf der Intensivstation trotz Thromboseprophylaxe eine thromboembolische Erkrankung entwickeln. Es ist nicht so, dass die Patienten nicht auf die Thromboseprophylaxe ansprechen, sondern es ist möglich, dass wir die Dosis nicht optimieren.

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Josh ist der Schöpfer von PulmCrit.org. Er ist ein außerordentlicher Professor für Lungen- und Intensivmedizin an der Universität von Vermont.