PulmCrit - Il mito di 40 mg di enoxaparina al giorno per la profilassi della TVP nella malattia critica

Le basi spesso non sono emozionanti, ma è importante farle bene. La profilassi DVT è un buon esempio di questo. La maggior parte dei pazienti critici riceverà la profilassi DVT ad un certo punto durante il loro soggiorno in terapia intensiva (si tratta di 5 milioni di pazienti all’anno solo negli Stati Uniti). Quindi, anche piccoli aggiustamenti nel trattamento ottimale per la profilassi della TVP potrebbero migliorare i risultati per decine di migliaia di pazienti.

Enoxaparina 40 mg al giorno è stata resa popolare per la profilassi della TVP sulla base di RCT multicentrici che dimostravano l’equivalenza o la superiorità rispetto all’eparina sottocutanea non frazionata tra i pazienti non gravemente malati.1,2 Purtroppo, la ricerca si è in gran parte arenata a quel punto. C’era poco impulso per un enorme RCT che confrontasse diverse dosi di enoxaparina tra i pazienti critici (uno studio che sarebbe stato più costoso che appariscente). Così l’enoxaparina da 40 mg al giorno si è radicata come trattamento standard in molte unità di terapia intensiva medica. Tuttavia, le prove disponibili suggeriscono che questa è una strategia scadente.

Perché 40 mg di enoxaparina al giorno non è una buona strategia di dosaggio

Problema #1) Il dosaggio fisso di enoxaparina ignora la variazione di peso.

È noto che i livelli di farmaco dell’enoxaparina variano in modo inverso rispetto al peso corporeo totale del paziente. Così, per l’anticoagulazione terapeutica, l’enoxaparina è dosata in base al peso (ad esempio, 1 mg/kg sq. due volte al giorno). Questa è la farmacologia 101. Quindi non ha senso dare la stessa dose di 40 mg a un paziente di 55 kg e a uno di 110 kg.

Studi retrospettivi hanno scoperto che l’aumento di peso è un fattore predittivo di livelli subterapeutici di enoxaparina, che si correla ulteriormente con il verificarsi di TVP. L’aumento del rischio di dosaggio subottimale può verificarsi anche in pazienti con peso solo leggermente superiore alla media (ad esempio, ~90 kg).3

La dose ottimale nell’obesità patologica rimane controversa. In particolare tra i pazienti chirurgici in terapia intensiva, sembra esserci una certa convergenza verso l’uso di una dose basata sul peso di 0,5 mg/kg di enoxaparina due volte al giorno (ulteriori informazioni in seguito). Questo implica che 40 mg di enoxaparina una volta al giorno sono del tutto inadeguati per la maggior parte dei pazienti di peso superiore alla media.

Problema #2) 40 mg di enoxaparina spesso non riescono a raggiungere livelli di picco terapeutici, anche in pazienti di peso medio.

L’efficacia dell’enoxaparina profilattica è stimata misurando un livello di picco anti-Xa quattro ore dopo una dose. Il livello target per la profilassi è attualmente considerato ~0,2-0,5 IU/ml, anche se c’è disaccordo sul valore esatto.

I pazienti gravemente malati possono essere meno sensibili all’enoxaparina per varie ragioni:

L’infiammazione sistemica e l’edema dei tessuti possono aumentare il volume di distribuzione.
Sono comunemente visti livelli ridotti di antitrombina III (l’enoxaparina funziona indirettamente attraverso il potenziamento dell’attività dell’antitrombina III, quindi la carenza di antitrombina III causa resistenza all’enoxaparina).
Pazienti sotto shock potrebbero avere un assorbimento compromesso attraverso una via sottocutanea.
Un aumento delle proteine reattive della fase acuta può legare enoxaparina, riducendo la dose efficace.4

Per esempio, Priglinger et al hanno dimostrato che l’enoxaparina da 40 mg ha raggiunto livelli considerevolmente più alti tra i pazienti del reparto che tra quelli dell’ICU:5

Le serie pubblicate mostrano una quantità sconvolgente di disaccordo sull’efficacia dell’enoxaparina nei pazienti critici (anche se si escludono i pazienti morbosamente obesi). La maggior parte degli studi mostra che l’enoxaparina 40 mg di solito raggiunge solo livelli di picco sub-terapeutici anti-Xa.6-9 Altri studi mostrano che l’enoxaparina 40 mg raggiunge abitualmente livelli di picco adeguati.10,11 La differenza tra questi studi è probabilmente diverse popolazioni di pazienti con diversa gravità della malattia (ad es, le serie di pazienti con bassi livelli di anti-Xa spesso hanno anche pazienti più malati con livelli di antitrombina III più bassi).4,6 Indipendentemente da ciò, una cosa è chiara: non è giusto assumere che 40 mg di enoxaparina raggiungano un livello di picco terapeutico di anti-Xa in un paziente gravemente malato.

Problema #3) 40 mg di enoxaparina al giorno produrranno comunemente livelli di depressione non misurabili.

Enoxaparina ha una emivita di circa 4,5 ore. Di conseguenza, l’enoxaparina è generalmente prescritta due volte al giorno per l’anticoagulazione terapeutica (cioè, il regime familiare di 1 mg/kg sq. due volte al giorno).

Dare enoxaparina una volta al giorno per la profilassi lascerà comunemente i pazienti con livelli di trough non rilevabili (figura sopra, pannello superiore sinistro).12-14 Questo dovrebbe sorprendere poco – 24 ore sono più di cinque emivite di enoxaparina, un sacco di tempo per il farmaco a svanire. Livelli di trough non rilevabili sono più comuni nei pazienti con clearance renale normale o aumentata.10

È ragionevole che anticoagulare il paziente per metà del tempo non è una strategia favolosa per la profilassi della TVP. Diversi studi hanno infatti correlato bassi livelli di trogolo del farmaco con una maggiore incidenza di TVP.15-17 Uno studio prima/dopo ha scoperto che l’implementazione di un protocollo di aggiustamento della dose basato su livelli di trogolo di 0,1-0,2 unità/ml era correlato a una diminuzione dei tassi di tromboembolismo venoso.18

Non ci sono prove inconfutabili che i livelli di trogolo siano importanti. La prova di più alta qualità potrebbe essere il confronto tra 40 mg di enoxaparina al giorno contro 2,5 mg di fondaparinux al giorno per la profilassi della TVP dopo un intervento ortopedico. Due RCT multicentrici mostrano che fondaparinux funziona notevolmente meglio di enoxaparina.19,20 Perché? Entrambi i farmaci sono molto simili (entrambi sono oligosaccaridi che aumentano la funzione dell’antitrombina-III sul fattore Xa). La differenza principale è che fondaparinux ha un’emivita molto più lunga di enoxaparina (~20 ore per fondaparinux contro ~4,5 ore per enoxaparina). Quindi fondaparinux fornisce la profilassi della TVP 24 ore su 24, mentre l’enoxaparina funziona solo part-time.

Così, dove dovremmo andare da qui?

Purtroppo, rimane un’assenza di prove a livello di RCT per quanto riguarda la dose ottimale di enoxaparina nei pazienti critici. Sintetizzando i dati disponibili si può suggerire quanto segue:

Soluzione possibile #1) Considerare un regime iniziale di enoxaparina di circa 0,5 mg/kg sq. due volte al giorno

Sembra esserci una certa convergenza nella letteratura recente che l’enoxaparina due volte al giorno, basata sul peso, sia probabilmente l’approccio migliore. Gli studi variano un po’ per quanto riguarda il dosaggio esatto. La maggior parte utilizza 0,5 mg/kg di sq due volte al giorno.3,21-25 Uno ha suggerito 0,4 mg/kg due volte al giorno e un altro ha utilizzato 0,6 mg/kg due volte al giorno.26,27 Altri studi hanno utilizzato un approccio simile di enoxaparina due volte al giorno basata sul peso, impiegando diversi livelli di dosaggio definiti dal peso corporeo o dall’indice di massa corporea.28,29

Dosare l’enoxaparina sulla base del peso ha semplicemente un senso farmacologico. Il dosaggio basato sul peso è stato inizialmente concepito per i pazienti con obesità patologica, perché l’uso di una dose fissa è più chiaramente ridicolo per questi pazienti. Tuttavia, l’ottimizzazione della dose in base al peso ha senso anche per i pazienti in un range di peso inferiore.

Dare 0,5 mg/kg di enoxaparina due volte al giorno sembra una dose elevata all’inizio, ma in realtà ha molto senso. Rispetto all’anticoagulazione terapeutica, si tratta essenzialmente di una riduzione della dose del 50% per raggiungere un obiettivo terapeutico inferiore del 50% (tabella sotto). Semplice aritmetica.

Dosare enoxaparina due volte al giorno è probabilmente l’unico modo per ottenere in modo affidabile livelli di trough adeguati. Gli studi che hanno misurato e mirato i livelli di trogolo sono stati in grado di ottenere livelli di trogolo solo con un regime di dosaggio due volte al giorno.6,18 Nella pratica clinica quotidiana, misurare i livelli di trogolo probabilmente non è fattibile. Tuttavia, una strategia di enoxaparina due volte al giorno con livelli di picco adeguati è probabile che raggiunga anche livelli di trogolo adeguati.

Soluzione possibile #2) Monitoraggio più frequente dei livelli di picco anti-Xa

Diamo per scontato che i pazienti in infusione di eparina ricevano un monitoraggio frequente dei livelli anti-Xa, mentre i pazienti trattati con enoxaparina non ricevono alcun monitoraggio. Questo paradigma potrebbe richiedere una revisione. Numerosi studi tra i malati critici hanno dimostrato che anche con protocolli di enoxaparina basati sul peso, il livello di picco di Xa è spesso subottimale e richiede un aggiustamento individualizzato della dose.

Questa evidenza suggerisce che potremmo considerare di controllare i livelli di anti-Xa più spesso. Spesso controlliamo una serie di studi di laboratorio che virtualmente non influenzano mai la gestione (ad esempio, i test di funzionalità epatica). In confronto, il controllo di un livello anti-Xa è ragionevolmente probabile che influenzi direttamente la gestione del paziente. Il test di laboratorio costa circa 40 dollari,18 che è minimo rispetto al costo di una TVP iatrogena o di un’EP (diverse migliaia di dollari). Precisamente quali pazienti richiedono il monitoraggio dei livelli anti-Xa non è chiaro, ma questo potrebbe essere più utile nei pazienti con variazioni di peso più estreme, disfunzione renale, o gravità della malattia molto alta.

Profilassi della TVP per i pazienti critici con COVID-19

Il dosaggio ottimale dell’anticoagulazione nei pazienti gravemente malati con COVID-19 è controverso. Se si decide di utilizzare il dosaggio profilattico, una linea guida di esperti pubblicata di recente raccomanda di utilizzare dosi più elevate di quelle tradizionali:30

La raccomandazione di utilizzare 0.5 mg/kg di enoxaparina due volte al giorno in questa linea guida è del tutto coerente con la più ampia base di evidenza riguardante i pazienti critici. Quindi, questo potrebbe non rappresentare veramente una “dose aumentata” di enoxaparina – potrebbe semplicemente essere la dose appropriata per i pazienti critici.

Limitazioni di questo post

Questo post non ha lo scopo di dare raccomandazioni definitive, ma piuttosto di favorire la discussione. Alcune limitazioni meritano di essere evidenziate.

In primo luogo, il post si basa su studi di farmacocinetica che sono basati su livelli specifici di anti-Xa. Tuttavia, questo comporta numerose limitazioni. Non c’è un accordo uniforme su quali debbano essere esattamente i livelli target di anti-Xa per la profilassi della TVP. Di conseguenza, non c’è alcuna garanzia che il raggiungimento di specifici livelli anti-Xa si traduca in un beneficio clinico. Idealmente, gli RCT dovrebbero essere eseguiti per convalidare l’utilità clinica di mirare a specifici obiettivi anti-Xa (ma, purtroppo, tali RCT mancano nonostante decenni di incertezza, ed è improbabile che si materializzino presto).

In secondo luogo, gli studi che convalidano l’uso di 0,5 mg/kg di enoxaparina BID sono stati eseguiti in ICU chirurgiche e traumatologiche, piuttosto che in ICU mediche. Questa dose non è stata convalidata tra i pazienti di terapia intensiva medica. Tuttavia, i pazienti medici sono generalmente sottoposti a meno sfide emostatiche (cioè, meno interventi chirurgici), quindi si potrebbe ipotizzare che questo regime potrebbe essere più sicuro tra i pazienti medici.

In terzo luogo, questa discussione si concentra su pazienti con peso normale o obesità. Molte meno informazioni sono disponibili sui pazienti sottopeso (uno scenario molto meno comune negli Stati Uniti). Uno studio ha trovato una correlazione lineare tra il peso e il livello di anti-Xa, suggerendo che il dosaggio basato sul peso potrebbe essere ragionevole anche in questa situazione (figura sotto).31 Tuttavia, ci sono pochissimi dati in questo caso, quindi si consiglia cautela e monitoraggio dell’anti-Xa.

Infine, tutti questi studi hanno escluso i pazienti con disfunzione renale (tipicamente definita come GFR < 30 ml/min). Come tale, questa discussione non si applica ai pazienti con insufficienza renale.

Non ci sono prove di livello I riguardo alla dose ottimale di enoxaparina per la profilassi della TVP nei pazienti critici. La malattia critica aumenta sia il rischio di malattia tromboembolica venosa che la resistenza all’enoxaparina, quindi questi pazienti possono richiedere una strategia di anticoagulazione più aggressiva.
La pratica di dare ai pazienti 40 mg di enoxaparina al giorno è basata più sulla convenienza che sull’evidenza. Quasi tutti gli studi che hanno valutato i livelli di farmaco risultanti da questa strategia tra i pazienti critici hanno trovato problemi sostanziali con essa.
Studi recenti sembrano convergere su una strategia di enoxaparina due volte al giorno, basata sul peso (~0,5 mg/kg sq. BID). Data la variabilità della farmacocinetica tra i pazienti, il monitoraggio del farmaco terapeutico può aiutare a ottimizzare la dose (soprattutto tra i pazienti con peso insolito, disfunzione renale, o estrema gravità della malattia).
È comune che i pazienti in terapia intensiva sviluppino una malattia tromboembolica nonostante la profilassi della TVP. Piuttosto che i pazienti non rispondono alla profilassi DVT, è possibile che non riusciamo a ottimizzare la loro dose.

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Josh è il creatore di PulmCrit.org. È professore associato di medicina polmonare e di cura critica all’Università del Vermont.

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