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La dengue è una malattia virale trasmessa dalle zanzare che si è rapidamente diffusa in tutte le regioni dell’OMS negli ultimi anni. Il virus della dengue è trasmesso da zanzare femmina principalmente della specie Aedes aegypti e, in misura minore, Ae. albopictus. Queste zanzare sono anche vettori dei virus chikungunya, febbre gialla e Zika. La dengue è diffusa in tutti i tropici, con variazioni locali del rischio influenzate dalle precipitazioni, dalla temperatura, dall’umidità relativa e dalla rapida urbanizzazione non pianificata.

La dengue causa un ampio spettro di malattie. Questa può variare dalla malattia subclinica (le persone possono non sapere di essere infette) a gravi sintomi simili all’influenza in coloro che sono stati infettati. Anche se meno comune, alcune persone sviluppano la dengue grave, che può essere un qualsiasi numero di complicazioni associate a gravi emorragie, compromissione degli organi e/o perdita di plasma. La dengue grave ha un rischio maggiore di morte se non gestita in modo appropriato. La dengue grave è stata riconosciuta per la prima volta negli anni ’50 durante le epidemie di dengue nelle Filippine e in Thailandia. Oggi, la dengue grave colpisce la maggior parte dei paesi asiatici e latino-americani ed è diventata una delle principali cause di ospedalizzazione e morte tra i bambini e gli adulti in queste regioni.

La dengue è causata da un virus della famiglia Flaviviridae e ci sono quattro sierotipi distinti, ma strettamente correlati, del virus che causa la dengue (DENV-1, DENV-2, DENV-3 e DENV-4). Si ritiene che il recupero dall’infezione fornisca un’immunità per tutta la vita contro quel sierotipo. Tuttavia, l’immunità incrociata agli altri sierotipi dopo il recupero è solo parziale e temporanea. Le infezioni successive (infezione secondaria) da altri sierotipi aumentano il rischio di sviluppare una dengue grave.

La dengue ha modelli epidemiologici distinti, associati ai quattro sierotipi del virus. Questi possono co-circolare all’interno di una regione, e infatti molti paesi sono iper-endemici per tutti e quattro i sierotipi. La dengue ha un impatto allarmante sia sulla salute umana che sulle economie globali e nazionali. La DENV è spesso trasportata da un luogo all’altro da viaggiatori infetti; quando sono presenti vettori suscettibili in queste nuove aree, c’è il potenziale per una trasmissione locale da stabilire.

Il peso globale della dengue

L’incidenza della dengue è cresciuta drammaticamente in tutto il mondo negli ultimi decenni. La stragrande maggioranza dei casi sono asintomatici o lievi e autogestiti, e quindi il numero reale di casi di dengue è sottovalutato. Molti casi sono anche mal diagnosticati come altre malattie febbrili.

Una stima modellistica indica 390 milioni di infezioni da virus dengue all’anno (intervallo credibile al 95% 284-528 milioni), di cui 96 milioni (67-136 milioni) si manifestano clinicamente (con qualsiasi gravità della malattia). Un altro studio sulla prevalenza della dengue stima che 3,9 miliardi di persone sono a rischio di infezione da virus dengue. Nonostante il rischio di infezione esista in 129 paesi, il 70% del carico effettivo è in Asia.

Il numero di casi di dengue segnalati all’OMS è aumentato di oltre 8 volte negli ultimi due decenni, da 505.430 casi nel 2000, a oltre 2,4 milioni nel 2010 e 4,2 milioni nel 2019. I decessi segnalati tra il 2000 e il 2015 sono aumentati da 960 a 4032.

Distribuzione e focolai di dengue

Prima del 1970, solo 9 paesi avevano sperimentato gravi epidemie di dengue. Oggi la malattia è endemica in più di 100 paesi nelle regioni OMS dell’Africa, delle Americhe, del Mediterraneo orientale, del Sud-Est asiatico e del Pacifico occidentale. Le regioni dell’America, del Sud-Est asiatico e del Pacifico occidentale sono le più colpite, con l’Asia che rappresenta ~70% del carico globale della malattia.

Non solo il numero di casi sta aumentando mentre la malattia si diffonde in nuove aree, compresa l’Europa, ma si stanno verificando focolai esplosivi. La minaccia di una possibile epidemia di dengue esiste ora in Europa; la trasmissione locale è stata segnalata per la prima volta in Francia e Croazia nel 2010 e casi importati sono stati rilevati in altri 3 paesi europei. Nel 2012, un’epidemia di dengue nelle isole di Madeira in Portogallo ha provocato più di 2000 casi e casi importati sono stati rilevati nel Portogallo continentale e in altri 10 paesi europei. I casi autoctoni sono ora osservati su base quasi annuale in molti paesi europei. Tra i viaggiatori di ritorno dai paesi a basso e medio reddito, la dengue è la seconda causa di febbre più diagnosticata dopo la malaria.

Nel 2020, la dengue continua a colpire diversi paesi, con segnalazioni di aumenti nel numero di casi in Bangladesh, Brasile, Isole Cook, Ecuador, India, Indonesia, Maldive, Mauritania, Mayotte (Fr), Nepal, Singapore, Sri Lanka, Sudan, Thailandia, Timor-Leste e Yemen.

Il maggior numero di casi di dengue mai riportato a livello globale è stato nel 2019. Tutte le regioni sono state colpite, e la trasmissione della dengue è stata registrata in Afghanistan per la prima volta.

La sola regione americana ha riportato 3,1 milioni di casi, con più di 25.000 classificati come gravi. Nonostante questo allarmante numero di casi, i decessi associati alla dengue sono stati meno numerosi che nell’anno precedente.

Un numero elevato di casi è stato riportato in Bangladesh (101.000), Malesia (131.000) Filippine (420.000), Vietnam (320.000) in Asia.

Anche l’anno 2016 è stato caratterizzato da grandi focolai di dengue con la Regione delle Americhe che ha riportato più di 2,38 milioni di casi. Durante quell’anno, il solo Brasile ha contribuito con circa 1,5 milioni di casi, circa tre volte di più rispetto al 2014; nella regione sono stati segnalati anche 1032 decessi per dengue. Nello stesso anno, la regione del Pacifico occidentale ha riportato più di 375.000 casi sospetti di cui le Filippine hanno riportato 176.411 casi e la Malesia 100.028 casi, rappresentando un carico simile all’anno precedente per entrambi i paesi. Le Isole Salomone hanno dichiarato un’epidemia con più di 7000 casi sospetti. Nella regione africana, il Burkina Faso ha riportato un focolaio localizzato di dengue con 1061 casi probabili.

Nel 2017, è stata riportata una significativa riduzione del numero di casi di dengue nelle Americhe – da 2 177 171 casi nel 2016 a 584 263 casi nel 2017. Questo rappresenta una riduzione del 73%. Panama, Perù e Aruba sono stati gli unici paesi che hanno registrato un aumento dei casi durante il 2017.

Similmente, una riduzione del 53% dei casi di dengue grave è stata registrata anche durante il 2017. Il periodo successivo all’epidemia di Zika (dopo il 2016) ha visto un calo dei casi di dengue e i fattori esatti che hanno portato a questo calo sono ancora sconosciuti.

Trasmissione

Trasmissione da zanzara a uomo

Il virus viene trasmesso all’uomo attraverso le punture di zanzare femmina infette, principalmente la zanzara Aedes aegypti. Anche altre specie del genere Aedes possono agire come vettori, ma il loro contributo è secondario rispetto alla Aedes aegypti.

Dopo essersi nutriti di una persona infetta da DENV, il virus si replica nel midgut della zanzara, prima di diffondersi nei tessuti secondari, comprese le ghiandole salivari. Il tempo che passa dall’ingestione del virus all’effettiva trasmissione a un nuovo ospite è definito periodo di incubazione estrinseca (EIP). L’EIP dura circa 8-12 giorni quando la temperatura ambiente è tra i 25-28°C. Le variazioni nel periodo di incubazione estrinseca non sono solo influenzate dalla temperatura ambientale; un certo numero di fattori come l’ampiezza delle fluttuazioni giornaliere della temperatura, il genotipo del virus e la concentrazione virale iniziale possono anche alterare il tempo necessario ad una zanzara per trasmettere il virus. Una volta infettata, la zanzara è in grado di trasmettere il virus per il resto della sua vita.

Trasmissione da uomo a zanzara

Le zanzare possono essere infettate da persone che sono viremiche con il DENV. Questo può essere qualcuno che ha un’infezione dengue sintomatica, qualcuno che deve ancora avere un’infezione sintomatica (sono pre-sintomatici), ma anche persone che non mostrano segni di malattia (sono asintomatici).

La trasmissione da uomo a zanzara può avvenire fino a 2 giorni prima che qualcuno mostri i sintomi della malattia, fino a 2 giorni dopo che la febbre si è risolta.

Il rischio di infezione da zanzara è positivamente associato ad un’elevata viremia e alla febbre alta nel paziente; al contrario, alti livelli di anticorpi specifici per il DENV sono associati ad un rischio ridotto di infezione da zanzara (Nguyen et al 2013 PNAS). La maggior parte delle persone sono viremiche per circa 4-5 giorni, ma la viremia può durare fino a 12 giorni.

Altre modalità di trasmissione

La modalità primaria di trasmissione del DENV tra gli esseri umani coinvolge i vettori delle zanzare. Ci sono prove, tuttavia, della possibilità di trasmissione materna (da una madre incinta al suo bambino). Mentre i tassi di trasmissione verticale sembrano bassi, con il rischio di trasmissione verticale apparentemente legato ai tempi dell’infezione da dengue durante la gravidanza. Quando una madre ha un’infezione da DENV durante la gravidanza, i bambini possono soffrire di nascita pre-termine, basso peso alla nascita e sofferenza fetale.

Ecologia del vettore

La zanzara Aedes aegypti è considerata il vettore principale del DENV. Vive in habitat urbani e si riproduce principalmente in contenitori costruiti dall’uomo. Ae. aegypti è un alimentatore diurno; i suoi periodi di picco di puntura sono la mattina presto e la sera prima del tramonto Le femmine di Ae. aegypti si nutrono spesso più volte tra ogni periodo di deposizione delle uova. Una volta che la femmina ha deposto le uova, queste uova possono rimanere vitali per diversi mesi e si schiudono quando entrano in contatto con l’acqua.

Aedes albopictus, un vettore secondario della dengue in Asia, si è diffuso in più di 32 stati negli Stati Uniti e in più di 25 paesi nella regione europea, in gran parte a causa del commercio internazionale di pneumatici usati (un habitat di riproduzione) e altre merci (ad esempio bambù di fortuna). Ae. albopictus è altamente adattabile. La sua diffusione geografica è in gran parte dovuta alla sua tolleranza di condizioni più fredde, come uovo e adulto. Aedes albopictus è stato implicato come vettore primario di DENV in un numero limitato di focolai, dove Aedes aegypti non è presente o è presente in numero ridotto

Caratteristiche della malattia (segni e sintomi)

La dengue è una malattia grave, simile all’influenza, che colpisce neonati, bambini e adulti, ma raramente causa la morte. I sintomi di solito durano per 2-7 giorni, dopo un periodo di incubazione di 4-10 giorni dopo la puntura di una zanzara infetta. L’Organizzazione Mondiale della Sanità classifica la dengue in 2 categorie principali: dengue (con/senza segni di avvertimento) e dengue grave. La sottoclassificazione di dengue con o senza segni di avvertimento è stata progettata per aiutare gli operatori sanitari a classificare i pazienti per il ricovero in ospedale, garantendo una stretta osservazione, e per ridurre al minimo il rischio di sviluppare la dengue più grave (vedi sotto).

Dengue

La dengue dovrebbe essere sospettata quando una febbre alta (40°C/104°F) è accompagnata da 2 dei seguenti sintomi durante la fase febbrile:

• forte mal di testa
• dolore dietro gli occhi
• dolori muscolari e articolari
• nausea
• vomito
• ghiandole gonfie
• rash.

Dengue grave

Un paziente entra in quella che viene chiamata fase critica normalmente circa 3-7 giorni dopo l’inizio della malattia. È in questo momento, quando la febbre sta scendendo (sotto i 38°C/100°F) nel paziente, che possono manifestarsi i segni di avvertimento associati alla dengue grave. La dengue grave è una complicazione potenzialmente fatale, dovuta a perdite di plasma, accumulo di fluidi, distress respiratorio, grave emorragia o compromissione degli organi.

I segni di avvertimento che i medici dovrebbero cercare includono:

• forte dolore addominale
• vomito persistente
• respirazione rapida
• gengive sanguinanti
• affaticamento
• inquietudine
• sangue nel vomito.

Se i pazienti manifestano questi sintomi durante la fase critica, una stretta osservazione per le successive 24-48 ore è essenziale in modo che possano essere fornite cure mediche adeguate, per evitare complicazioni e rischio di morte.

Diagnostica

Diversi metodi possono essere utilizzati per la diagnosi di infezione da DENV. Questi includono test virologici (che rilevano direttamente elementi del virus) e test sierologici, che rilevano componenti immunitari di derivazione umana che sono prodotti in risposta al virus). A seconda del momento della presentazione del paziente, l’applicazione di diversi metodi diagnostici può essere più o meno appropriata. I campioni di pazienti raccolti durante la prima settimana di malattia dovrebbero essere testati sia con metodi sierologici che virologici (RT-PCR).

Metodi virologici

Il virus può essere isolato dal sangue durante i primi giorni di infezione. Sono disponibili vari metodi di reazione a catena della polimerasi e trascrittasi inversa (RT-PCR). In generale, i test RT-PCR sono sensibili, ma richiedono attrezzature specializzate e formazione tecnica per il personale che esegue il test, quindi non sono sempre disponibili in tutte le strutture mediche. I prodotti RT-PCR da campioni clinici possono anche essere usati per la genotipizzazione del virus, permettendo il confronto con campioni di virus provenienti da varie fonti geografiche.

Il virus può anche essere rilevato tramite test per una proteina prodotta dal virus, chiamata NS1. Ci sono test diagnostici rapidi prodotti commercialmente per questo, perché ci vogliono solo ~20 minuti per determinare il risultato, e il test non richiede tecniche di laboratorio specializzate o attrezzature.

Metodi sierologici

I metodi sierologici, come i test immunosorbenti legati agli enzimi (ELISA), possono confermare la presenza di un’infezione recente o passata, con la rilevazione di anticorpi IgM e IgG anti-dengue. Gli anticorpi IgM sono rilevabili ~1 settimana dopo l’infezione e sono più alti da 2 a 4 settimane dopo l’inizio della malattia. Rimangono rilevabili per circa 3 mesi. La presenza di IgM è indicativa di una recente infezione da DENV. I livelli di anticorpi IgG impiegano più tempo a svilupparsi rispetto alle IgM, ma le IgG rimangono nel corpo per anni. La presenza di IgG è indicativa di un’infezione passata.

Trattamento

Non esiste un trattamento specifico per la febbre di dengue.

Riduttori della febbre e antidolorifici possono essere presi per controllare i sintomi dei dolori muscolari e della febbre.

• Le migliori opzioni per trattare questi sintomi sono l’acetaminofene o il paracetamolo.
• I NSAID (farmaci antinfiammatori non steroidei), come l’ibuprofene e l’aspirina dovrebbero essere evitati. Questi farmaci antinfiammatori agiscono fluidificando il sangue, e in una malattia con rischio di emorragia, i fluidificanti del sangue possono aggravare la prognosi.

Per la dengue grave, l’assistenza medica da parte di medici e infermieri esperti degli effetti e della progressione della malattia può salvare la vita – diminuendo i tassi di mortalità da più del 20% a meno dell’1%. Il mantenimento del volume dei fluidi corporei del paziente è fondamentale per la cura della dengue grave. I pazienti con dengue dovrebbero consultare un medico alla comparsa di segni di avvertimento.

Vaccinazione contro la dengue

Il primo vaccino contro la dengue, Dengvaxia® (CYD-TDV) sviluppato da Sanofi Pasteur è stato autorizzato nel dicembre 2015 e ora è stato approvato dalle autorità normative in ~20 paesi. A novembre 2017, sono stati rilasciati i risultati di un’ulteriore analisi per determinare retrospettivamente il sierostatus al momento della vaccinazione. L’analisi ha mostrato che il sottogruppo di partecipanti allo studio che sono stati dedotti di essere sieronegativi al momento della prima vaccinazione aveva un rischio maggiore di dengue più grave e di ricoveri ospedalieri per dengue rispetto ai partecipanti non vaccinati. Come tale, l’uso del vaccino è rivolto a persone che vivono in aree endemiche, di età compresa tra 9-45 anni, che hanno avuto almeno 1 infezione documentata da virus dengue in precedenza.

Posizione dell’OMS sul vaccino CYD-TDV

Come descritto nel documento di posizione dell’OMS sul vaccino Dengvaxia (settembre 2018) il vaccino vivo attenuato contro la dengue CYD-TDV ha dimostrato negli studi clinici di essere efficace e sicuro nelle persone che hanno avuto una precedente infezione da virus dengue (individui sieropositivi). Tuttavia, comporta un aumento del rischio di dengue grave in coloro che sperimentano la loro prima infezione naturale di dengue dopo la vaccinazione (coloro che erano sieronegativi al momento della vaccinazione). Per i paesi che considerano la vaccinazione come parte del loro programma di controllo della dengue, lo screening pre-vaccinazione è la strategia raccomandata. Con questa strategia, solo le persone con prove di una passata infezione da dengue verrebbero vaccinate (sulla base di un test degli anticorpi, o di una documentata infezione da dengue confermata in laboratorio in passato). Le decisioni sull’implementazione di una strategia di screening pre-vaccinazione richiederanno un’attenta valutazione a livello nazionale, compresa la considerazione della sensibilità e della specificità dei test disponibili e delle priorità locali, l’epidemiologia della dengue, i tassi di ospedalizzazione per dengue specifici del paese e l’accessibilità economica sia del CYD-TDV che dei test di screening.

La vaccinazione dovrebbe essere considerata come parte di una strategia integrata di prevenzione e controllo della dengue. C’è un bisogno continuo di aderire ad altre misure di prevenzione della malattia, come un controllo dei vettori ben eseguito e sostenuto. Gli individui, vaccinati o meno, dovrebbero cercare prontamente cure mediche se si manifestano sintomi simili alla dengue.

Prevenzione e controllo

Se sai di avere la dengue, evita di ricevere altre punture di zanzara durante la prima settimana di malattia. Il virus può essere in circolazione nel sangue durante questo periodo, e quindi si può trasmettere il virus a nuove zanzare non infette, che possono a loro volta infettare altre persone.

La vicinanza dei siti di riproduzione dei vettori di zanzare alle abitazioni umane è un fattore di rischio significativo per la dengue così come per altre malattie che la zanzara Aedes trasmette. Attualmente, il metodo principale per controllare o prevenire la trasmissione del virus della dengue è combattere i vettori della zanzara. Questo si ottiene attraverso:

• Prevenzione della riproduzione delle zanzare:
• Impedire alle zanzare di accedere agli habitat di deposizione delle uova attraverso la gestione e la modifica dell’ambiente;
• Disporre correttamente i rifiuti solidi e rimuovere gli habitat artificiali creati dall’uomo che possono contenere acqua;
• Coprire, svuotare e pulire settimanalmente i contenitori per l’acqua domestica;
• Applicare insetticidi appropriati ai contenitori esterni per l’acqua;

• Protezione personale dalle punture di zanzara:
• Utilizzo di misure di protezione personale in casa, come zanzariere per finestre, repellenti, materiali trattati con insetticidi, serpentine e vaporizzatori. Queste misure devono essere osservate durante il giorno sia all’interno che all’esterno della casa (ad es.al lavoro/scuola) perché i principali vettori di zanzare pungono tutto il giorno;
• Si consiglia di indossare indumenti che riducano al minimo l’esposizione della pelle alle zanzare;

• Impegno della comunità:
• Educare la comunità sui rischi delle malattie trasmesse dalle zanzare;
• Interagire con la comunità per migliorare la partecipazione e la mobilitazione per un controllo sostenuto dei vettori;

• Controllo reattivo dei vettori:
• Misure di controllo vettoriale di emergenza come l’applicazione di insetticidi come spray spaziale durante le epidemie possono essere usate dalle autorità sanitarie;

• Sorveglianza attiva di zanzare e virus:
• Il monitoraggio attivo e la sorveglianza dell’abbondanza dei vettori e della composizione delle specie dovrebbero essere effettuati per determinare l’efficacia degli interventi di controllo;
• Monitorare prospetticamente la prevalenza del virus nella popolazione di zanzare, con uno screening attivo delle collezioni di zanzare sentinella;

Inoltre, c’è una ricerca in corso tra molti gruppi di collaboratori internazionali alla ricerca di nuovi strumenti e strategie innovative che contribuiranno agli sforzi globali per interrompere la trasmissione della dengue, così come di altre malattie trasmesse dalle zanzare. L’integrazione degli approcci di gestione dei vettori è incoraggiata dall’OMS per ottenere interventi di controllo dei vettori sostenibili ed efficaci a livello locale.

La risposta dell’OMS

L’OMS risponde alla dengue nei seguenti modi:

• supporta i paesi nella conferma dei focolai attraverso la sua rete collaborativa di laboratori;

• fornisce supporto tecnico e guida ai paesi per la gestione efficace dei focolai di dengue;

• sostiene i paesi a migliorare i loro sistemi di segnalazione e a catturare il vero peso della malattia;

• fornisce formazione sulla gestione clinica, la diagnosi e il controllo dei vettori a livello nazionale e regionale con alcuni dei suoi centri collaboratori;

• formula strategie e politiche basate sull’evidenza;

• sostiene i paesi nello sviluppo di strategie di prevenzione e controllo della dengue e nell’adozione del Global Vector Control Response (2017-2030)

• valuta lo sviluppo di nuovi strumenti, compresi i prodotti insetticidi e le tecnologie di applicazione;

• raccoglie le registrazioni ufficiali di dengue e dengue grave da oltre 100 Stati membri; e

• pubblica linee guida e manuali per la sorveglianza, la gestione dei casi, la diagnosi, la prevenzione e il controllo della dengue per gli Stati membri.

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