L’Associazione Internazionale per lo Studio del Dolore definisce il dolore come “un’esperienza sensoriale ed emotiva spiacevole associata a un danno tissutale reale o potenziale o descritta in termini di tale danno”.1 Questa definizione riconosce il dolore come un’esperienza soggettiva con componenti sia psicologiche che sensoriali. Riconosce anche che il danno tissutale non ha bisogno di essere presente perché il dolore sia sperimentato.
Il dolore è stato classificato in una varietà di modi diversi, e una divisione che è stata particolarmente utile è il dolore nocicettivo rispetto al dolore neuropatico (NP). Il dolore nocicettivo deriva dall’attività nei percorsi neurali causati da danni effettivi ai tessuti o da stimoli potenzialmente dannosi per i tessuti. Esempi di dolore nocicettivo includono il dolore dopo un intervento chirurgico, il dolore da artrite, la lombalgia meccanica e il dolore associato a lesioni sportive.2,3 Al contrario, il NP è un dolore cronico iniziato da lesioni o disfunzioni del sistema nervoso e può essere mantenuto da una serie di meccanismi diversi. Per esempio, l’eccesso di stimolazione delle vie nocicettive o il danno alle vie inibitorie possono alterare l’equilibrio tra input sensoriali dolorosi e non dolorosi in modo che il dolore risulti in assenza di stimolazione dei nocicettori.2,4,5 Così, la NP può essere presente senza alcun reperto fisico facilmente dimostrabile.5
EZIOLOGIA E PATOBIOLOGIA DEL DOLORE NEUROPATICO
NP può derivare da una varietà di condizioni diverse che colpiscono il sistema nervoso periferico e/o centrale (Tabella 1).5 Disturbi del cervello o del midollo spinale, come sclerosi multipla, ictus e mielopatia spondilotica o post-traumatica, possono portare a NP. I disturbi del sistema nervoso periferico che possono essere coinvolti nello sviluppo della NP includono malattie delle radici dei nervi spinali, dei gangli delle radici dorsali e dei nervi periferici. I danni ai nervi periferici che si verificano in associazione con l’amputazione, la radicolopatia, la sindrome del tunnel carpale e altre neuropatie da intrappolamento possono anche dare origine alla NP.4 Un’anomala attivazione dei nervi simpatici, il rilascio di catecolamine e l’attivazione di terminazioni nervose libere o neuromi possono dare origine al dolore simpateticamente mediato.4 La NP può anche essere associata a malattie infettive, in particolare al virus dell’immunodeficienza umana (HIV). Il citomegalovirus, che è spesso presente nei pazienti con malattia avanzata da HIV, può anche causare debilitante dolore lombare, dolore radicolare, e mielopatia.4 NP è una fonte comune e importante di morbilità nei pazienti con cancro. Tale dolore nei pazienti oncologici può derivare dalla compressione tumorale del tessuto neurale o da lesioni del sistema nervoso secondarie a radiazioni o chemioterapia.4,6
Le caratteristiche cliniche della NP sono riassunte nella Tabella 2, e una serie di diversi processi patologici sono stati suggeriti come fattori nel loro sviluppo e mantenimento. Questi includono l’inserimento di canali ionici nelle membrane delle fibre nervose, alterazioni dei recettori associate ad un aumento dei livelli di citochine infiammatorie, germinazione di terminali di assoni afferenti primari nel corno dorsale del midollo spinale, cross-talk tra afferenti simpatici e somatosensoriali, numero ridotto di neuroni contenenti acido gamma-aminobutirrico nel midollo spinale e ipereccitabilità associata a un aumento della neurotrasmissione glutamatergica secondaria all’upregulation dei recettori metabotropi del glutammato nel corno dorsale.3,4,7,8
NEUROPATIA PERIFERICA DIABETICA
Prevalenza, fattori di rischio e storia naturale
La neuropatia periferica diabetica (DPN) è molto comune. Sebbene le stime di prevalenza varino ampiamente a seconda dei criteri di valutazione utilizzati, ben il 50% delle persone con diabete presenta un certo grado di DPN.9 La forma più prevalente di DPN è la polineuropatia sensorimotoria simmetrica distale, che è anche l’evento più comune che porta all’amputazione degli arti inferiori nei pazienti con diabete. Il Rochester Diabetic Neuropathy Study ha riportato una qualche forma di neuropatia nel 60% dei soggetti con diabete di tipo 1 o 2, e la prevalenza della polineuropatia era del 48% in questo gruppo.10 Un recente rapporto del gruppo di studio GOAL A1C ha indicato che il 37% di un campione di 4628 pazienti con diabete di tipo 2 aveva una neuropatia. Dato che la prevalenza complessiva del diabete (sia di tipo 1 che di tipo 2) negli Stati Uniti è di 20,8 milioni,11 questi risultati suggeriscono che ben 7,7 milioni di persone in questo paese potrebbero avere un certo grado di DPN.
I risultati di altri studi epidemiologici indicano che la prevalenza della DPN aumenta sia con l’età che con la durata della malattia.12 I risultati del Diabetes Control and Complications Trial hanno dimostrato ulteriormente che l’iperglicemia è un fattore di rischio significativo per lo sviluppo della DPN nei pazienti con diabete di tipo 1. Questo studio su larga scala e a lungo termine ha dimostrato che uno stretto controllo glicemico ha ridotto la comparsa della neuropatia del 69% in un periodo medio di follow-up di 6,5 anni.13
Anche se la gravità della neuropatia nella DPN può variare, i sintomi dolorosi tendono a persistere per anni. L’esame della storia naturale della malattia suggerisce inoltre che il dolore associato alla DPN tende a peggiorare nella maggior parte dei pazienti nel corso del follow-up a lungo termine, sebbene il dolore grave possa verificarsi anche all’inizio del decorso della malattia.14
Classificazione della DPN
La DPN può essere classificata come acuta o cronica. La DPN acuta è una condizione transitoria non comune che colpisce gli arti inferiori ed è angosciante e occasionalmente invalidante. Questa condizione acuta si verifica nel contesto di uno scarso controllo glicemico o di un rapido miglioramento del controllo. La DPN cronica è definita dai sintomi del dolore che sono presenti da almeno 6 mesi.15
Sintomi della DPN dolorosa
La neuropatia diabetica è stata utilizzata per descrivere un gran numero di sindromi neuropatiche diffuse e focali che risultano da un danno alle fibre nervose somatiche o autonome periferiche (Tabella 3). Queste sindromi comprendono la polineuropatia sensorimotoria distale e simmetrica, la neuropatia autonomica, la neuropatia motoria prossimale simmetrica degli arti inferiori (amiotrofia), la neuropatia cranica, la radicolopatia/plessopatia, la neuropatia da intrappolamento e la neuropatia motoria asimmetrica degli arti inferiori.16
La polineuropatia sensorimotoria simmetrica distale, la forma più comune di DPN, ha un esordio insidioso. Nella maggior parte delle persone, le estremità più distali (le dita dei piedi) sono la prima parte del corpo ad essere colpita. I sintomi nei pazienti con polineuropatia sensomotoria simmetrica possono essere descritti come negativi (ad esempio, perdita di sensibilità) o positivi (ad esempio, dolore bruciante o debolezza muscolare).15 La perdita di piccole fibre non mielinizzate in questi pazienti può predisporre a lesioni e ulcerazioni del piede.16 I pazienti con DPN possono anche sperimentare la sindrome del tunnel carpale, o meralgia parestetica, e/o dolore nella distribuzione del nervo cutaneo femorale laterale. I sintomi della DPN possono essere esacerbati di notte, e possono impedire il sonno, con conseguente affaticamento secondario, irritabilità e disfunzione miofasciale.4
Molti pazienti con polineuropatia sensorimotoria simmetrica distale sono asintomatici nelle prime fasi della malattia, e un attento esame fisico e test sensoriali possono essere necessari per individuare la sindrome. Nel Rochester Diabetic Neuropathy Study, circa il 48% dei soggetti valutati aveva prove di polineuropatia, ma solo il 15% era sintomatico.10 Allo stesso modo, i risultati di 7892 pazienti nello studio GOAL A1C hanno indicato una neuropatia diagnosticata dal medico nel 18% dei pazienti contro il 30% che ha dimostrato una neuropatia da lieve a moderata, e un ulteriore 7% con neuropatia grave dimostrata da test monofilamento.17
La diagnosi clinica della DPN, in particolare nei pazienti con polineuropatia sensomotoria, può essere difficile, perché i sintomi sono variabili, che vanno da una completa assenza di dolore con la malattia forse riflessa solo da un’ulcera del piede insensibile al dolore molto grave. I sintomi e i segni sensoriali della DPN sono più comuni dei sintomi motori, ma questi ultimi possono includere una riduzione dei riflessi della caviglia e/o una debolezza muscolare distale minima.18
NEUROPATIA POLIROTETICA
L’herpes zoster è causato da una riattivazione del virus varicella zoster (VZV), l’infezione primaria che causa la varicella nei bambini.19 Dopo l’infezione da varicella, il VZV rimane inattivo nei gangli sensoriali di tutto il corpo. La riattivazione è più comune negli individui più anziani e in quelli con un sistema immunitario compromesso. La riattivazione provoca l’eruzione cutanea comunemente chiamata herpes zoster, che è accompagnata da un dolore acuto. Il dolore che persiste per intervalli prolungati dopo la scomparsa dell’eruzione è la nevralgia post-erpetica (PHN).19 Anche se le definizioni di PHN variano, quella stabilita dall’American Academy of Neurology è il dolore che persiste per più di 3 mesi dopo la risoluzione dell’eruzione.20
L’eziologia della PHN non è completamente compresa; tuttavia, è stato dimostrato che i pazienti con questa condizione hanno danni ai nervi sensoriali, ai gangli delle radici dorsali e al corno dorsale spinale.21 Si pensa che le particelle virali si diffondano in questi siti dopo la riattivazione, e che ciò sia accompagnato da infiammazione, risposta immunitaria, emorragia e danno ai neuroni sensoriali periferici e ai loro processi.22 È anche noto che l’infezione da VZV può invadere il midollo spinale e i vasi sanguigni del sistema nervoso centrale, causando una vasta gamma di gravi sintomi neurologici.23
Prevalenza
L’esame dei risultati degli studi epidemiologici indica che ci possono essere fino a 1 milione di casi di herpes zoster negli Stati Uniti ogni anno. È stato anche stimato che tra il 9% e il 24% di questi pazienti svilupperà la PHN.4 Il rischio di PHN secondaria all’infezione da herpes zoster aumenta progressivamente con l’età. È stato stimato che la PHN segue l’infezione da herpes zoster nel 2% delle persone con più di 40 anni, nel 21% di quelle tra i 40 e i 60 anni e nel 40% di quelle con più di 60 anni.24 Il declino associato all’età della funzione del sistema immunitario spiega l’associazione tra l’età più avanzata e il maggior rischio di herpes zoster, anche se non si comprende la spiegazione del maggior rischio di PHN nei pazienti anziani con herpes zoster. I pazienti che hanno malattie o che stanno ricevendo trattamenti che compromettono il sistema immunitario sono anche a maggior rischio di infezione da herpes zoster e PHN. È stato notato che l’incidenza dell’herpes zoster è fino a 15 volte più alta nelle persone HIV-positive che in quelle senza infezione da HIV, e che il rischio per questa condizione è anche elevato nei pazienti con malattia di Hodgkin, linfoma non-Hodgkin e leucemia, così come quelli sottoposti a trapianto di midollo osseo o di organi solidi.14,21
Altri fattori che possono aumentare il rischio di infezione da herpes zoster includono l’uso a lungo termine di corticosteroidi, la chemioterapia e la radioterapia.21 Anche la razza sembra influenzare il rischio di infezione da herpes zoster. La valutazione di 3206 persone di più di 64 anni che vivono in comunità ha indicato che i neri avevano un odds ratio di 0,25 rispetto ai bianchi per lo sviluppo dell’infezione da herpes zoster.25 Le caratteristiche dell’infezione acuta associate ad un aumento del rischio di PHN includono una maggiore gravità dell’eruzione cutanea e del dolore acuto, una più grave compromissione sensoriale nel dermatoma interessato e un disagio psicologico.14
Sintomi dell’Herpes Zoster e della nevralgia post-erpetica
Sintomi acuti.
L’herpes zoster si presenta tipicamente con un prodromo che dura da 3 a 4 giorni e può includere iperestesia, parestesie e/o disestesie brucianti o prurito lungo il/i dermato/i interessato/i. Il dolore è la ragione più comune per cui i pazienti con herpes zoster cercano un trattamento. Questo dolore è spesso descritto come bruciante o pungente ed è generalmente incessante. I dermatomeri toracici sono più spesso colpiti, ma qualsiasi dermatomero può essere coinvolto. La divisione oftalmica del nervo trigemino è il nervo cranico coinvolto più spesso nei pazienti con infezione da herpes zoster.21 Questi sintomi acuti si risolvono poco dopo la guarigione dell’eruzione nella maggior parte dei pazienti, ma una grande minoranza di pazienti – in particolare gli anziani – sviluppa sintomi caratteristici della PHN.24
Nevralgia post-erpetica.
Nella maggior parte dei pazienti, la diagnosi di PHN non è difficile, perché essi ricordano la loro eruzione dolorosa sintomatica nel dermatoma(i) colpito(i). Anche i cambiamenti di colore della pelle e le cicatrici possono aiutare nella diagnosi. Non esiste un semplice test diagnostico per la PHN, e i pazienti con questa condizione vengono identificati sulla base della loro presentazione clinica e dell’esclusione di altri processi patologici che possono simulare la PHN.22
I pazienti con PHN possono presentare una vasta gamma di sintomi NP. Questi includono un dolore continuo che può essere indipendente da qualsiasi stimolo esterno apparente, che i pazienti possono notare più spesso di notte o quando la loro attenzione non è concentrata su qualche altra attività. I pazienti con PHN hanno anche la probabilità di provare dolore in risposta a un tocco leggero, anche da parte dei loro vestiti (cioè, allodinia). Alcuni pazienti con PHN possono anche lamentare un dolore lancinante (brevi scosse di forte dolore). I sintomi motori e autonomici sono rari nella PHN, ma i pazienti possono occasionalmente presentare dolore pleurico o osseo, o una vescica o un retto neurogeni dopo un’infezione da herpes zoster.26
È stato suggerito che i pazienti che sviluppano PHN rientrano in 3 sottotipi: (1) un gruppo di “nocicettori irritabili” con deafferentazione minima e allodinia evocata dal tatto dovuta all’input dei nocicettori periferici; (2) un gruppo di deafferentazione con perdita sensoriale marcata e nessuna allodinia; e (3) un gruppo di deafferentazione con perdita sensoriale e allodinia dovuta alla riorganizzazione centrale.27 I pazienti con diversi sottotipi di PHN possono rispondere diversamente alla terapia della NP. Per esempio, quelli con PHN allodinica sono stati previsti per ricevere il maggior beneficio dall’anestesia locale, mentre questo trattamento può essere meno efficace nel gruppo di deafferentazione.27
NP ACUTA E CRONICA ASSOCIATA AL CANCRO
NP acuta e cronica sono comuni nei pazienti con cancro. I risultati di una valutazione di 593 pazienti oncologici trattati da un servizio di terapia del dolore secondo le linee guida dell’Organizzazione Mondiale della Sanità per l’alleviamento del dolore da cancro hanno indicato che 380 pazienti presentavano dolore nocicettivo, 32 presentavano NP acuta o cronica e 181 presentavano dolore misto (nocicettivo e neuropatico).28 Analogamente, i risultati di 187 pazienti consecutivi con cancro e dolore hanno indicato che il 55% aveva NP acuta o cronica. Le sedi più frequenti delle lesioni neurologiche erano i nervi spinali e il midollo spinale, la cauda equina, il plesso brachiale e lombosacrale e i nervi periferici. In 93 di questi pazienti, il dolore era causato da una lesione neurale in corso; mentre, in 10 pazienti, la lesione neurale era di lunga data e stabile.29
Anche se è chiaro che sia il cancro che il suo trattamento possono causare NP acuto e cronico, l’eziologia di questo dolore non è ancora pienamente compresa. Tuttavia, i risultati di recenti studi su modelli animali di tumori specifici hanno aumentato la nostra comprensione della NP acuta e cronica legata al cancro.30 In questo modello, l’iniezione intramidollare e il contenimento di cellule di sarcoma osteolitico nel femore del topo provocano una distruzione ossea e un comportamento doloroso simile a quello dei pazienti con dolore da cancro alle ossa. Il dolore nel modello di topo è associato alla riorganizzazione neurochimica dei neuroni sensoriali che innervano l’osso portatore di tumore e nei segmenti del midollo spinale innervati da afferenze primarie che forniscono l’osso canceroso. Più recentemente, è stato dimostrato che un anticorpo contro il fattore di crescita nervosa può diminuire questo dolore e ridurre la riorganizzazione periferica e centrale ad esso associata.31,32
La diagnosi di NP acuta e cronica nel paziente con cancro è generalmente simile a quella di altri pazienti con dolore. Uno studio prospettico, trasversale, internazionale e multicentrico condotto dalla International Association for the Study of Pain Task Force on Cancer Pain ha fornito un quadro completo del dolore nel paziente oncologico. I risultati di 1095 pazienti con dolore grave da cancro hanno indicato che il 92,5% aveva dolore attribuibile al loro cancro e il 20,8% aveva dolore associato al trattamento. La durata media del dolore in questi pazienti era di 5,9 mesi. Circa due terzi dei pazienti hanno riferito che la peggiore intensità del dolore durante il giorno prima del sondaggio era =7 su una scala di 10 punti. Una maggiore intensità del dolore era associata alla presenza di dolore da rottura, dolore somatico e NP acuto o cronico. L’analisi multivariata ha indicato che la presenza di dolore di rottura e di dolore somatico erano associati a un dolore più intenso. Nel complesso, il 71,6% dei pazienti di questa coorte aveva dolore nocicettivo e il 39,7% aveva NP acuta o cronica.33
CONCLUSIONE
La NP acuta o cronica è molto comune ed è spesso associata al diabete, all’infezione da herpes zoster e al cancro. La DPN è una complicazione molto prevalente del diabete di lunga data, e risultati recenti indicano che colpisce più di un terzo delle persone con diabete. La PHN si verifica meno spesso, ma la sua prevalenza aumenta con l’età, e ci si può aspettare che il numero di casi aumenti con l’invecchiamento della popolazione. Anche il cancro e il suo trattamento sono cause comuni di NP acuta e cronica. I pazienti con ciascuna di queste condizioni possono presentarsi con una varietà di sintomi, e i risultati di almeno uno studio recente suggeriscono che la DPN è sostanzialmente sottodiagnosticata.17 Un’attenta attenzione ai sintomi e alla storia del paziente può facilitare la diagnosi sia della DPN che della PHN.