Pathophysiology
L’interazione tra eritrociti anomali e condizioni ipossiche, iperosmolari o acidotiche porta alla reologia anomala e all’emolisi caratteristica della SCD. Nell’Hb S, una valina polare fortemente idrofoba prende il posto di un residuo di acido glutammico non polare e fortemente idrofilo.5 Alla deossigenazione nel microcircolo, i residui idrofobici all’interno dell’Hb S sono esposti e si associano con le regioni idrofobiche delle molecole adiacenti. Questa polimerizzazione porta alla generazione di fibre rigide di Hb S che danneggiano la membrana dei globuli rossi e il citoscheletro e fanno assumere alla cellula una forma a falce. Questo processo di polimerizzazione è reversibile con l’aumento dell’ossigenazione, e la cellula può riprendere la sua forma nativa discoidale. Tuttavia, il ciclo ripetuto di sickling e unsickling della membrana dei globuli rossi può portare a danni permanenti alla membrana eritrocitaria, sickling irreversibile ed emolisi. La concentrazione media di emoglobina corpuscolare (MCHC) può essere il fattore più importante che contribuisce al tasso di polimerizzazione dell’Hb S.5 Più alta è la MCHC, più molecole di emoglobina sono disponibili per partecipare alla polimerizzazione, e più queste molecole sono vicine le une alle altre, promuovendo ulteriormente un ambiente favorevole alla polimerizzazione dell’Hb S.18,19
Anche lo stato originale di ossigenazione dell’eritrocita influisce sull’estensione e sul tasso di polimerizzazione.15,16 Una proprietà intrinseca dell’eritrocita normale è la capacità di deformarsi facilmente per passare attraverso capillari di diametro inferiore al suo. La diminuzione della deformabilità degli eritrociti e l’aumento della rigidità possono causare un aumento del tempo di transito capillare.19 La deossigenazione e la falciatura promuovono un aumento della permeabilità della membrana cellulare ai cationi di potassio, sodio e calcio, che porta all’efflusso di acqua dalla cellula, alla contrazione del volume cellulare e al conseguente aumento della concentrazione di Hb S.5,19,20,21
Oltre all’ostruzione meccanica dei vasi sanguigni da parte di eritrociti densi e falciformi, questi eritrociti falciformi mostrano una maggiore adesione alle proteine della matrice dell’endotelio vascolare, come la laminina,22,23 e quindi causano danni diretti all’endotelio. L’integrina α4β1, la proteina associata all’integrina, il glicolipide solfato, la proteina luterana, la fosfatidilserina, la proteina della banda 3 e il CD36 sono molecole di adesione espresse nei globuli rossi falciformi.24-26 I globuli rossi immaturi chiamati reticolociti aumentano nella SCD dopo l’emolisi intravascolare. Queste cellule hanno anche aumentato le molecole di adesione, come l’integrina α4β1,27-29 che promuovono l’adesione patologica all’endotelio vascolare, in particolare alla molecola di adesione cellulare vascolare-1 (VCAM-1). L’attivazione diretta delle cellule endoteliali avviene in risposta a citochine circolanti elevate come il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α) e l’interleuchina-1β (IL-1β),30,31 che aumentano l’espressione delle molecole di adesione endoteliale come la molecola di adesione intercellulare-1 (ICAM-1), VCAM-1, E-selectin e P-selectin.32,33
L’infiammazione gioca probabilmente un ruolo nel processo vaso-occlusivo nella SCD. Lutty e colleghi hanno dimostrato la ritenzione di globuli rossi SS e l’adesione di globuli rossi in frazioni ricche di reticolociti nella retina e nella coroide di occhi di ratto in condizioni di ipossia o in seguito alla stimolazione con TNF-α.34-36 TNF-α e IL-1 possono contribuire alla vaso-occlusione accelerando la produzione di molecole di adesione sull’endotelio vascolare e attivando i leucociti polimorfonucleati.30 TNF-α e IL-1 hanno dimostrato di essere aumentati nel siero di individui con SCD al basale.31,37,38
L’ossido nitrico (NO) è un potente vasodilatatore e regolatore del tono vascolare; deriva dalla NO sintasi vascolare endoteliale. La SCD è stata associata a un’elevata quantità di specie reattive dell’ossigeno, che eliminano l’NO e metabolizzano l’arginina, il suo precursore.7 La l-arginina come integratore orale è stata somministrata per indurre la produzione di NO nei topi falciformi transgenici.38,39
Il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), che viene upregolato dall’ipossia, è presente nel siero dei pazienti SCD al basale ed è elevato durante le crisi vaso-occlusive.40 È stato dimostrato che il VEGF è elevato negli occhi con retinopatia falciforme.41,42 È stato inoltre dimostrato che il VEGF aumenta i livelli delle molecole di adesione cellulare, ICAM-1 e VCAM-1.43,44 L’angiopoietina-1 (Ang-1) e l’angiopoietina-2 (Ang-2) interagiscono con il recettore Tie-2 sulle cellule endoteliali, regolando l’angiogenesi. Ang-1 è responsabile del mantenimento e della stabilizzazione dei vasi sanguigni maturi, mentre Ang-2 porta alla destabilizzazione dei vasi e alla dissociazione dei periciti ed è upregolato dall’ipossia e dal VEGF.45 L’interazione tra queste proteine può essere importante nella patogenesi della SCD.