Todas las células necesitan generar energía para seguir viviendo, pero las cancerosas tienen una mayor demanda de energía para crecer y multiplicarse rápidamente. Entender cómo los diferentes tipos de células se abastecen de combustible, o metabolizan, es un área de estudio atractiva porque podrían desarrollarse nuevos fármacos para interrumpir y aprovechar el proceso. El metabolismo también desempeña un papel en la capacidad de respuesta de las células inmunitarias que protegen contra los patógenos dañinos, como los virus, las bacterias y las propias células del cuerpo que han cambiado, como las cancerosas. Hasta hace poco, los entresijos que rodean la forma en que el metabolismo celular afecta a la función de la célula han eludido a los biólogos durante décadas.
El nuevo estudio, publicado en el número del 23 de octubre de Nature, muestra que el lactato, un producto final del metabolismo, cambia la función de una célula inmunitaria conocida como macrófago, recableando así su comportamiento de forma diferente.
Hace casi 90 años, el fisiólogo y médico alemán Otto Warburg planteó por primera vez la cuestión de por qué algunas células consumen los nutrientes de forma diferente. Sabía que las células normales utilizan el oxígeno para convertir los alimentos en energía mediante un proceso denominado fosforilación oxidativa. Pero cuando observó las células cancerosas, vio que preferían alimentar su crecimiento mediante la glucólisis, un proceso que consiste en consumir y descomponer la glucosa para obtener energía. El fenómeno se acuñó como «efecto Warburg». Su descubrimiento sentó las bases del campo del metabolismo del cáncer y le valió a Warburg el Premio Nobel en 1931.
El lactato, el producto final del efecto Warburg, se ha considerado durante mucho tiempo un producto de desecho metabólico. Estudios más recientes han demostrado que el lactato puede regular las funciones de muchos tipos de células, como las células inmunitarias y las células madre. Así, el lactato no es simplemente un producto de desecho, sino que puede ser un regulador clave de las funciones celulares en las enfermedades asociadas a Warburg. A pesar de estos avances, los mecanismos por los que el lactato controla las funciones celulares siguen siendo desconocidos, lo que representa una cuestión fundamental y de larga duración en este campo. Y, dado que el efecto Warburg se produce en prácticamente todos los cánceres, desentrañar sus mecanismos representa una oportunidad poco frecuente para desarrollar nuevas terapias dirigidas que podrían tener amplias implicaciones para muchos tipos de cáncer.
«Lo que hace que el efecto Warburg sea tan interesante de estudiar es que se trata de un fenómeno oncológico importante y común, pero nadie había entendido si este proceso tiene funciones reguladoras en diversos tipos de células en un tumor, y cómo», dijo Yingming Zhao, PhD, profesor en el Departamento Ben May para la Investigación del Cáncer en la Universidad de Chicago y autor principal del estudio. «Como tecnólogo y bioquímico, disfruto descubriendo cómo podemos responder a preguntas apasionantes como ésta y averiguar los detalles».
Zhao y Lev Becker, PhD, profesor asociado de la UChicago, utilizaron una técnica de laboratorio llamada espectrometría de masas para analizar los mecanismos que impulsan el efecto Warburg. Se dieron cuenta de que el lactato, un compuesto generado durante este proceso, también desempeña un papel no metabólico. El lactato es la fuente y el estimulador de un nuevo tipo de modificación de las histonas, que denominaron lactilación de las histonas.
La producción de lactato por parte de los macrófagos se desencadena por la infección bacteriana o por la falta de un suministro adecuado de oxígeno (hipoxia) en los tumores, y ambos estimulan la glucólisis. Utilizando macrófagos expuestos a bacterias como sistema modelo, los investigadores descubrieron que la lactilación de las histonas altera las células desde un estado proinflamatorio y antibacteriano (conocido como M1) a un estado antiinflamatorio y reparador (conocido como M2).
En respuesta a la infección bacteriana, los macrófagos deben reaccionar rápidamente con un estallido proinflamatorio sustancial para ayudar a eliminar las bacterias y reclutar células inmunitarias adicionales al lugar de la infección. Durante este proceso, los macrófagos cambian a la glucólisis aeróbica, que se cree que favorece la generación de sustancias inmunitarias proinflamatorias llamadas citoquinas. Sin embargo, los investigadores demuestran que, con el tiempo, este cambio metabólico también aumenta el lactato, lo que estimula la lactilación de las histonas para expresar genes estabilizadores que pueden reparar los daños colaterales sufridos por el huésped durante la infección.
Aunque este fenotipo reparador de los macrófagos M2 puede ayudar a controlar los daños durante la infección, se sabe que su presencia en los tumores promueve el crecimiento, la metástasis y la supresión inmunitaria en el cáncer. Curiosamente, los investigadores también detectaron la lactilación de histonas en macrófagos aislados de melanomas y tumores de pulmón de ratón, y observaron correlaciones positivas entre la lactilación de histonas y los genes promotores del cáncer producidos por los macrófagos M2 reparadores. Estos hallazgos sugieren que los niveles elevados de lactato y de histona lactílica en los macrófagos pueden contribuir a la formación de tumores y a su progresión.
«Que un solo metabolito pueda tener un efecto tan poderoso sobre la función de las células inmunitarias es notable y sorprendente», dijo Becker. «Nuestro descubrimiento de la lactilación de las histonas y su repercusión en la biología de los macrófagos sirve de modelo para entender cómo el lactato altera otros tipos de células y desentrañar los misterios del efecto Warburg y su impacto en las enfermedades humanas».»
Los autores dijeron que el estudio de estos efectos en los macrófagos es sólo el principio. Especulan que las células cancerosas y otras células inmunológicas, como las células T, podrían ser reguladas por este mecanismo. Además del cáncer, el efecto Warburg también se observa en otras enfermedades, como la sepsis, las enfermedades autoinmunes, la aterosclerosis, la diabetes y el envejecimiento. Se necesita más investigación sobre el papel y la regulación de esta nueva modificación de las histonas, pero el descubrimiento traza un emocionante vínculo entre el metabolismo celular y la regulación de los genes que hasta ahora se desconocía y que podría tener implicaciones prometedoras para la salud humana.