Procesamiento de la proteína precursora amiloide
A escala mundial, la enfermedad de Alzheimer (EA) es la enfermedad neurodegenerativa más común. La presentación clínica incluye la presencia de ovillos neurofibrilares intracelulares y placas amiloides extracelulares que conducen a la disfunción neuronal y a la muerte celular.
La proteína precursora de amiloide (APP) es una glicoproteína transmembrana de 100-140 kDa que desempeña un papel importante en la patogénesis de la EA. En individuos sanos, la escisión de la APP por la α-secretasa genera un fragmento carboxi-terminal C83 y una APP soluble, que se asocia con la transmisión sináptica normal.
En el estado de enfermedad, la APP es escindida anormalmente primero por la β-secretasa y luego por la γ-secretasa. Esto libera los péptidos beta amiloide (Aβ) Aβ40 y Aβ42, fragmentos neurotóxicos capaces de oligomerizarse, agregarse y formar posteriormente una placa. La acumulación de Aβ40/42 inhibe los canales iónicos, impide la homeostasis del calcio y deteriora el metabolismo energético neuronal, lo que finalmente conduce a la muerte de las células neuronales.
Además, el procesamiento proteolítico y la secreción APP pueden verse afectados por la fosforilación.
Tres características de la EA son:
- Placas – resultantes de la agregación de la proteína Aβ extracelular
- Enredos – resultantes de la agregación de la proteína Tau intracelular
- Neurodegeneración – caracterizada por una extensa pérdida neuronal, que conduce a un deterioro de la función cognitiva.
El procesamiento anormal de la APP y la liberación de los fragmentos neurotóxicos de Aβ, tal y como se ha descrito anteriormente, da lugar primero a la agregación de Aβ en oligómeros que posteriormente se agrupan para formar fibrillas. A continuación, las fibrillas se agrupan para formar placas amiloides. Estas placas impiden la transmisión sináptica, activan las respuestas inflamatorias e interrumpen el metabolismo neuronal, todo lo cual contribuye a la muerte de la neurona.
Medición de APP y beta amiloide
Para determinar la función fisiológica y patogénica de APP y Aβ en la EA, es importante disponer de un método de medición preciso y definitivo para estas proteínas.
La solubilidad y la cantidad de Aβ se han implicado en la presentación diferencial de la EA. Mientras que el APP se encuentra en alta abundancia, el Aβ se encuentra en cantidades de baja abundancia (picomolar) según se mide en el líquido cefalorraquídeo humano. Los enfoques tradicionales para determinar los niveles de expresión de APP y Aβ han sido a través de la inmunohistoquímica, qPCR y ELISA.
La detección de Aβ en el plasma ha sido un reto, aunque se ha avanzado a través de la espectrometría de masas y otros métodos. La detección de cambios en los niveles de péptidos Aβ podría ser beneficiosa para realizar un diagnóstico precoz de la EA y, potencialmente, dar lugar a un resultado clínico más positivo.
Investigaciones recientes han sugerido que la acumulación de Aβ provoca la fagocitosis y la eliminación por parte de la microglía. Además, se sabe que la microglía empaqueta fuertemente el Aβ agregado, lo que impide la adición de nuevo Aβ a las placas y, a su vez, protege a las neuronas de la degeneración de una manera dependiente de TREM2 y apoE.
Como terapia, las compañías farmacéuticas están impulsando la creación de nuevos tratamientos para disminuir los niveles de Aβ en el cerebro. Al ayudar a la eliminación de las placas, las inmunoterapias antiamiloides representan una dirección potencial en el tratamiento de la EA.