Brenda Mae Tarpley, más tarde conocida como Brenda Lee, nació en la sala de caridad del Hospital Universitario Emory de Atlanta el 11 de diciembre de 1944. A los tres años ya mostraba una notable capacidad para memorizar y cantar canciones que sólo había escuchado una o dos veces. A los cinco años, la futura estrella de la música ganó el primer premio en un concurso de canto de Conyers, Georgia.
En 1953, la muerte de su padre dejó a Brenda, que ya era una estrella de la radio y la televisión locales, como principal sostén de su madre y sus tres hermanos. Los Tarpleys se trasladaron a Augusta, donde Brenda fue descubierta por Red Foley, presentador del programa Ozark Jubilee de la cadena ABC. En marzo de 1956, Foley contrató a la joven estrella para la primera de sus apariciones en el Jubileo. Ese mismo año, la llevó a Decca Records en Nashville y desde entonces ha residido en Tennessee. Con un metro y medio de estatura, Lee se hizo conocida en Estados Unidos como «Little Miss Dynamite». En el extranjero, la pequeña estatura de la ídolo adolescente dio lugar a rumores de que en realidad era una enana de treinta y cinco años.
Durante las dos décadas siguientes, Brenda Lee tuvo docenas de éxitos pop en Decca, incluyendo «I’m Sorry», «Rockin’ Around the Christmas Tree» y «Sweet Nothin’s». En los años 70, Lee grabó música country para MCA Records, donde los Oak Ridge Boys se unieron a ella en una de sus grabaciones. Sus grabaciones para Elektra, Monument y Epic también llegaron a las listas de éxitos. Grabó duetos con Willie Nelson y George Jones. Se calcula que Brenda Lee ha vendido unos 100 millones de discos.
Lee vive en Nashville con su marido, Charles «Ronnie» Shacklett, con quien está casada desde 1963. En 1997 se convirtió en miembro del Salón de la Fama de la Música Country.