PLAN DE TRATAMIENTO 5.1 Pautas de dosificación 5.1.1 Quimioterapia El paclitaxel está disponible comercialmente. Paclitaxel 135mg/m2 se administrará durante 1 hora en 250-500 ml de dextrosa al 5% o solución salina normal. La premedicación para la prevención de reacciones anafilácticas con antihistamínicos y/o esteroides debe administrarse según la práctica habitual. El paclitaxel debe administrarse en primer lugar, dado el riesgo de reacción inmediata de sensibilidad al fármaco. A continuación, en el día 8 del ciclo, se administrará paclitaxel IP a 60mg/m2. Tras la infusión, se pedirá al paciente que cambie de posición a intervalos de 15 minutos durante dos horas para asegurar una adecuada distribución intraabdominal. No se intentará recuperar el infusado, sin embargo, si hay una gran cantidad de ascitis, ésta puede ser drenada mediante paracentesis o puerto de acceso antes de la instilación del fármaco.
El carboplatino está disponible comercialmente. El carboplatino debe reconstituirse en 500-1000 cc de solución salina normal calentada a 37 °C (cuando sea factible) e infundirse a través de un catéter peritoneal lo más rápidamente posible. Es preferible infundir 1000 ml adicionales de suero salino caliente después del Carboplatino IP, o infundir 500 ml de suero salino normal calentado antes y después del Carboplatino IP para ayudar a la dispersión del fármaco en la cavidad peritoneal, para un volumen total de aproximadamente dos litros. Tras la infusión, se pedirá al paciente que cambie de posición a intervalos de 15 minutos durante dos horas para asegurar una adecuada distribución intraabdominal. No se intentará recuperar el infusado, sin embargo, si hay una gran cantidad de ascitis, ésta puede ser drenada por paracentesis o por puerto accesible antes de la instilación del fármaco. El carboplatino a un AUC de 6,0 se administrará por vía intraperitoneal (si hay antecedentes de radioterapia, se utilizará un AUC de 5). La dosificación basada en el AUC descrita por Calvert et al. se realizará de acuerdo con la siguiente fórmula Dosis (mg) = AUC x (TFG + 25).
El ensayo inicial del GOG en el que se utilizó la terapia combinada de paclitaxel y carboplatino se llevó a cabo en pacientes con carcinoma epitelial de ovario cribado de forma óptima.40 En aquel momento, la dosis de carboplatino era un AUC de 7,5. Desde entonces, se han realizado múltiples ensayos cooperativos de gran tamaño utilizando AUC de 6,0 e incluso de 5,0. La dosis más baja de carboplatino no parece comprometer la eficacia de los fármacos y se asocia a una menor toxicidad.41-43 Donde el AUC es el indicado anteriormente y el FG es la función renal calculada según el método de Cockcroft y Gault: TFG (ml/min) = 0,85 x {(140-edad)/Scr)} x {peso(kg)/72}.
Donde Scr es el nivel de creatinina sérica. Los investigadores utilizarán una TFG de 125 ml/min como punto de corte según las directrices del NCI.
Después de 6 ciclos de quimioterapia IV/IP, debe obtenerse un TAC de tórax, abdomen y pelvis para la vigilancia de la enfermedad antes de proceder a la radioterapia (Ver sección 5.4). Si está clínicamente indicado, el oncólogo de cabecera puede tener la opción de proceder a la realización de la TC después de 3 ciclos de quimioterapia.
5.1.2 Regímenes antieméticos
Se prevén náuseas y vómitos como efecto secundario. Se sugiere el siguiente régimen antiemético representativo:
Ondansetrón 8-32 mg IV o PO 30 minutos antes de la administración de la quimioterapia y dexametasona 10-20 mg IV o PO 30 minutos antes de la administración del fármaco.
Aprepitant 125 mg PO una hora antes de la quimioterapia el día 1 y 80 mg diarios PO los días 2 & 3 para los pacientes que tengan náuseas o vómitos con carboplatino (las formulaciones intravenosas pueden sustituirse cuando estén disponibles).
Granisetrón 10 mcg/kg IV (o 2mg PO) 30 minutos antes de la quimioterapia, dexametasona 10-20 mg IV 30 minutos antes de la quimioterapia 5.2 Especificaciones del dispositivo intraperitoneal: La inserción del catéter peritoneal puede realizarse mediante los siguientes procedimientos que se indican a continuación: 1) en el momento de la laparotomía original 2) colocación laparoscópica 3) colocación guiada por radiología intervencionista. Se prefieren los catéteres de silicona. Existe controversia entre el uso de catéteres venosos de silicona 9,6 o puertos IP de silicona con fenestraciones. El catéter peritoneal de silicona Bardport de 14,3 Fr (número de pedido 0603006) es el preferido. Ha sido aprobado por la FDA para la terapia IP. También se acepta el dispositivo de acceso intravenoso de lumen único de 9,6 Fr. Los dispositivos equivalentes o similares son aceptables si la silicona es lo suficientemente grande como para no doblarse y sin un manguito de Dacron.
Procedimiento en el momento de la laparotomía original:
- Al finalizar la laparotomía, justo antes de cerrar la incisión, se realiza una incisión de 3-4 centímetros sobre el margen costal inferior en el lado donde se va a colocar el catéter. La incisión se lleva hasta la fascia utilizando una disección roma y afilada.
- Se forma un bolsillo subcutáneo superior a la incisión ligeramente mayor que el diámetro del portal.
- Selecciona una zona varios centímetros por debajo y lateral al ombligo como lugar de entrada peritoneal del catéter. Prepare un túnel subcutáneo desde el bolsillo del portal hasta el lugar de la cavidad peritoneal para que el catéter entre en el abdomen y lleve el catéter a través del tejido subcutáneo hasta el abdomen utilizando un dispositivo de tunelización.
- Ajuste el catéter al portal según las instrucciones del fabricante y suture el portal en su lugar con sutura permanente (es decir, prolene 2-0) a la fascia que cubre la caja torácica. Asegúrese de que las enfermeras de quimioterapia podrán palpar el portal y estabilizarlo en la pared torácica para facilitar el acceso con la aguja Huber en el futuro. Asegúrese de que la aguja de Huber no tendrá que atravesar la herida para acceder al puerto; el puerto debe quedar por encima del lugar de la incisión del puerto.
- Después de lavar el sistema con heparina 100 unidades por ml para determinar que el flujo no está obstruido y que no existen fugas, coloque el extremo distal del catéter en el lugar de infusión deseado, con al menos 10 cm de catéter libre en el abdomen. No permita que el catéter sea lo suficientemente largo como para alcanzar la vejiga, la vagina o el recto.
- Cierre las incisiones y coloque una aguja Huber transdérmica en el portal si el catéter va a ser irrigado en el postoperatorio inmediato. Esperar un mínimo de 24 horas antes de tratar al paciente después de la colocación del puerto IP, y esperar al retorno de la función gastrointestinal (dieta regular tolerada y movimiento intestinal normal) después de la laparotomía mayor.
Procedimiento postoperatorio con mini laparotomía (vídeo disponible en SGO.org y GOG.org)
- Seleccione un sitio varios centímetros por debajo y lateral al ombligo y haga una incisión a través de la piel, el tejido subcutáneo y la fascia. Separar el músculo recto y entrar en el peritoneo. El conocimiento de las resecciones quirúrgicas anteriores y de la anatomía actual ayudará a elegir la ubicación.
- Tirar del catéter desde el tejido subcutáneo hacia la cavidad peritoneal a través de todo el grosor de la pared abdominal (fascia, músculo, peritoneo) desde un lugar adyacente (no a través de la incisión) mientras se visualiza directamente para evitar lesiones en el intestino. Esto puede lograrse con una pinza de amígdalas o un dispositivo de tunelización.
- El catéter debe dejarse en la cavidad abdominal al menos 10 cm para evitar la migración fuera de la cavidad peritoneal.
- El extremo opuesto del catéter se tuneliza hasta el margen costal donde se une a un puerto implantado como se ha descrito anteriormente. El catéter se deja lo suficientemente largo para que no se retraiga, pero no lo suficiente para alcanzar la vagina, el recto o la vejiga. Generalmente se deja al menos 10 cm dentro de la cavidad peritoneal.
Implantación quirúrgica postoperatoria asistida por laparoscopia del Puerto
- La colocación laparoscópica de un catéter IP suele ser factible desde un abordaje del cuadrante superior izquierdo. El conocimiento de los procedimientos anteriores realizados (es decir, las resecciones intestinales y los lugares de anastomosis) y la ubicación del tumor informarán al cirujano sobre el mejor abordaje y las ubicaciones que debe evitar.
- Una vez que se puede visualizar la cavidad peritoneal, se puede utilizar una segunda punción para acceder a la cavidad peritoneal y, a continuación, el catéter se tuneliza en los tejidos subcutáneos hasta el bolsillo del puerto previsto.
Colocación del puerto bajo guía radiológica intervencionista
Radiación:
La radioterapia se administrará a discreción del proveedor después del sexto ciclo de quimioterapia.
Factores físicos: Todo el tratamiento se administrará con equipos de megavoltaje que van desde 6 MV hasta un máximo de 25 MV de fotones. Los equipos de cobalto 60 no serán aceptables para el tratamiento en este protocolo. Se permite la tomoterapia.
Métodos de localización y simulación: Las imágenes de localización tomadas en el simulador convencional o de TC serán necesarias en todos los casos.
Plan de tratamiento y especificación de dosis: Los pacientes pueden ser tratados con enfoques de radioterapia convencional o con IMRT. Se requiere el uso de un bloqueo personalizado individualizado.
Dosis tumoral diaria, dosis total y tiempo de tratamiento global: Se administrará una dosis tumoral diaria de 180 cGy al día hasta una dosis total de 4500 cGy (180 cGy x 25 tratamientos) en aproximadamente cinco semanas. El tratamiento se administrará 5 días a la semana, de lunes a viernes Distribución de la dosis (sitio): La dosis al CTV no debe variar en más de +/- 5% de la dosis prescrita para los planes conformados 3D. El uso de cuñas de tejido y/o filtros de compensación puede ser necesario para lograr este objetivo. Como regla general, sólo se administrará radioterapia pélvica, a menos que haya pruebas de imagen, intraoperatorias, histológicas o de otro tipo de afectación de los ganglios paraaórticos.
Si hay extensión del tumor a la vagina, los campos de haz externo se modificarán para incluir el volumen de la enfermedad con un margen de al menos 2 cm. En caso de afectación del 1/3 distal de la vagina, los ganglios inguino-femorales también deben ser cubiertos en los puertos de RT de haz externo. Si el tumor de la paciente se extiende al cuello uterino, o invade profundamente y se extiende al segmento uterino inferior, o si hay invasión del espacio linfovascular por el tumor, o si el tumor se ha extendido a la vagina, dicha paciente recibirá braquiterapia de refuerzo intravaginal
Volúmenes y técnica de radioterapia
Campo pélvico: Conformal 3D
Definición del portal y del volumen de tratamiento:
Los límites son los siguientes:
Campos AP/PA: Borde cefálico:
Una línea transversal trazada dentro de los 2 cm del interespacio L5-S1 o más arriba si es necesario para incluir áreas conocidas de afectación de los ganglios linfáticos por el tumor.
Campos AP/PA: Límite Caudal:
La porción media del foramen obturador o un margen mínimo de 4 cm en el manguito vaginal, preferiblemente definido por la colocación de una semilla marcadora o por la colocación de un hisopo vaginal en el momento de la simulación.
Límites laterales: >1 cm más allá del margen lateral de la pelvis verdadera en sus puntos más anchos.
Alternativamente, se acepta el uso de una tomografía computarizada para delinear los vasos objetivo con un borde de al menos 1 cm.
Campos pélvicos laterales:
Los bordes cefálico y caudal son los mismos que los anteriores.
Borde anterior:
Una línea horizontal trazada anterior a la sínfisis del pubis. Cuando se extiende en dirección cefálica, esta línea debe pasar al menos 1 cm anterior a las regiones nodales conocidas o, en ausencia de documentación radiográfica, la línea debe pasar al menos 1,5 cm anterior al cuerpo vertebral L5. Pueden utilizarse bloques personalizados para lograr este objetivo.
Borde posterior:
Una línea céfalo-caudal que pase por la tercera vértebra sacra. Se debe hacer todo lo posible para incluir el muñón vaginal superior con un margen de al menos 3 cm.
Simulación: La simulación por TC es necesaria para definir el volumen objetivo clínico (CTV) y el volumen objetivo de planificación (PTV). La TC debe adquirirse en la misma posición y dispositivo de inmovilización que para el tratamiento. Se recomienda encarecidamente el uso de contraste intravenoso y precontraste intestinal para una mejor delineación de los vasos pélvicos con contraste utilizados como sustituto para la delineación de los nódulos regionales, así como el contorno del intestino delgado, respectivamente.
Contorno de los volúmenes Target:
Por favor, consulte el Atlas Ginecológico RTOG para la especificación de los volúmenes. Se puede acceder al atlas en el sitio web de RTOG en: http://www.rtog.org/gynatlas/main.htmlEl volumen objetivo clínico (CTV) se define como el ápice vaginal además de las regiones nodales pélvicas que se encuentran dentro de los límites del campo indicados en la sección 4.61. Si el gas o la materia fecal distancian el recto, el CTV debe ampliarse para incluir la mitad anterior del recto para tener en cuenta la evacuación del mismo. La porción nodal del CTV debe incluir las regiones de los ganglios linfáticos internos (hipogástricos y obturadores) e ilíacos externos. El TVC debe delimitarse utilizando los vasos ilíacos con contraste (preferiblemente administrado por vía intravenosa), además del tejido blando perinodal (margen axial mínimo de 6 mm alrededor de los vasos). El hueso y el intestino delgado intraperitoneal deben excluirse del CTV en la medida de lo posible (dejando un margen mínimo de 6 mm alrededor de los vasos). Se pueden añadir aproximadamente 1-2 cm de tejido anterior al sacro (S1-S3) al CTV para una cobertura adecuada de los ganglios presacros, aunque esto es opcional y queda a discreción del oncólogo radioterápico tratante. Además, el margen más antero-lateral de los ganglios ilíacos externos que se encuentran justo en la proximidad del canal inguinal debe excluirse del CTV (el CTV nodal debe detenerse en la cabeza del fémur). Proximalmente, el CTV debe terminar a 7 mm del interespacio L5-S1 para tener en cuenta el PTV. El CTV debe incluir los ganglios inguino-femorales si el tercio distal de la vagina está afectado por el tumor.
El PTV debe proporcionar un margen de 7 mm-1 cm en todas las direcciones alrededor del CTV. Las definiciones de los volúmenes estarán de acuerdo con el informe ICRU #50 de 1993. Prescribing, recording and reporting photon beam therapy and 1999 ICRU report #62.
Estructuras críticas normales circundantes:
La vejiga se contorneará en cada corte en el que aparezca. El recto se contorneará en cada corte en el que aparezca. Como pauta general, el oncólogo radioterápico puede considerar que la extensión caudal máxima del recto se encuentra a 1,5-2,0 cm de la parte inferior de las tuberosidades isquiáticas. En la parte superior, se necesitará criterio para establecer dónde termina el recto y dónde comienza el colon sigmoide. La transición al colon sigmoide está marcada por una mayor curvatura y tortuosidad en su recorrido. El intestino se contornea en cada corte en el que aparece, 2 cm por encima del PTV como bolsa intestinal e inferiormente a la unión rectosigmoidea.
Las cabezas femorales se contornean en todos los cortes en los que aparecen. Restricciones: Se recomienda encarecidamente a los participantes que respeten los siguientes límites, tanto si se utilizan enfoques conformes en 3D como si se utiliza la IMRT.
Radioterapia
Braquiterapia: Si se va a dar un refuerzo de braquiterapia vaginal en base a los criterios dados en el protocolo. Debe comenzar dentro de las 2 semanas siguientes a la finalización de la RT de haz externo. Debe administrarse con un cilindro vaginal (HDR o LDR) o con colpostatos (LDR), y en ausencia de enfermedad residual macroscópica tras la cirugía el médico tratante debe elegir uno de los siguientes:
A) HDR: 600 cGy x 2-3, semanales, prescritos en la superficie vaginal. La optimización de la dosis debe utilizarse en un esfuerzo por crear una homogeneidad razonable de la dosis alrededor de la superficie del aplicador. Debe tratarse un mínimo de 4 cm de longitud vaginal.
B) LDR 2000-3500 cGy prescritos en la superficie vaginal en 1 inserción a una tasa de dosis de 40-100 cGy/h. Debe tratarse un mínimo de 4 cm de longitud vaginal.
Factores físicos Si se va a utilizar un refuerzo intravaginal, debe administrarse con un cilindro intravaginal (HDR o LDR). Los isótopos aceptables incluyen cobalto o iridio para HDR, radio o cesio para LDR.
8.1 Duración del seguimiento Las pacientes serán seguidas cada 3 meses durante los dos primeros años, y cada 6 meses durante tres años y anualmente después, o hasta la muerte, lo que ocurra primero. En total, las pacientes serán seguidas durante un máximo de 10 años. Se podrán realizar pruebas como el CA-125 o tomografías computarizadas a discreción del médico de cabecera una vez fuera del estudio. Los pacientes retirados del estudio por acontecimientos adversos inaceptables serán seguidos hasta la resolución o estabilización del acontecimiento adverso.
10.1 Evaluación previa al estudio Esta evaluación debe completarse en los 21 días siguientes al registro, a menos que se describa lo contrario. Los requisitos iniciales consistirán en una historia clínica y un examen físico completos. Se obtendrá un ECG < 6 meses antes del registro y pruebas de laboratorio. Las pruebas incluyen, hemograma con diferencial, recuento de plaquetas, química sérica, incluyendo electrolitos, creatinina, BUN, glucosa, magnesio, calcio, albúmina, fósforo, pruebas de función hepática, CA-125 y análisis de orina.
Se requiere documentación histológica de la UPSC. Se obtendrá el CA125 previo al estudio, la tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis, y la RX (no se requiere si se dispone de la tomografía computarizada de tórax).
10.2 Pruebas durante el tratamiento: Por favor, consulte el Apéndice A (Programa del estudio) Semanalmente: Hemograma con diferencial y recuento de plaquetas Cada 3 semanas (cada ciclo): Hemograma con diferencial y recuento de plaquetas electrolitos, BUN, creatinina, glucosa, magnesio, calcio, fósforo, albúmina, CA125. Cada 3 semanas (cada ciclo): Revisión completa de los sistemas y examen físico completo, incluido el examen pélvico, evaluación clínica de ototoxicidad y neuropatía. Se documentará el peso y el estado funcional.
10.3 Evaluación al final del estudio Esta evaluación incluye una historia clínica y un examen físico completos y la documentación del peso y el estado funcional. Las pruebas de laboratorio incluyen un recuento sanguíneo completo con diferencial y recuento de plaquetas, electrolitos, BUN, creatinina, glucosa, magnesio, calcio, fósforo, albúmina, CA125 y análisis de orina. Se obtendrá una tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis al finalizar todo el protocolo de IP/carboplatino o antes si está indicado.
10.4 Seguimiento Los pacientes serán evaluados cada 3 meses durante los primeros 2 años y cada 6 meses durante los siguientes 3 años. La evaluación en cada visita incluye una historia clínica y un examen físico completos y la documentación del peso y el estado de rendimiento. Las pruebas de laboratorio que se realizarán en este periodo de seguimiento dependen del criterio del médico de cabecera, pero generalmente incluyen un recuento sanguíneo completo con diferencial y recuento de plaquetas, electrolitos, BUN, creatinina, glucosa, magnesio, calcio, fósforo, albúmina, CA125 y análisis de orina. Las imágenes de vigilancia, como la tomografía computarizada, se realizan a discreción del proveedor, pero generalmente se realizan anualmente o antes si está clínicamente indicado. Después de un total de 5 años, los pacientes serán vistos anualmente.