INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS
Debido al potencial de efectos aditivos, se justifica la precaución y la titulación cuidadosa en pacientes que reciben CARDIZEM concomitantemente con cualquier agente que se sabe que afecta a la contractilidad y/o conducción cardíaca (ver ADVERTENCIAS).
Los estudios farmacológicos indican que puede haber efectos aditivos en la prolongación de la conducción AV cuando se utilizan betabloqueantes o digitálicos concomitantemente con CARDIZEM (ver ADVERTENCIAS).
Como con todos los medicamentos, se debe tener cuidado cuando se trata a los pacientes con múltiples medicamentos. Diltiazem es tanto un sustrato como un inhibidor del sistema enzimático del citocromo P-450 3A4. Los pacientes que toman otros medicamentos que son sustratos, inhibidores o inductores específicos de este sistema enzimático pueden tener un impacto significativo en la eficacia y el perfil de efectos secundarios de diltiazem.Los pacientes que toman otros medicamentos que son sustratos del CYP450 3A4, especialmente los pacientes con insuficiencia renal y/o hepática, pueden requerir un ajuste de la dosis al iniciar o suspender la administración concomitante de diltiazem con el fin de mantener niveles sanguíneos terapéuticos óptimos.
Anestésicos
La depresión de la contractilidad, conductividad y automatismo cardíacos, así como la dilatación vascular asociada a los anestésicos, pueden verse potenciadas por los bloqueantes de los canales de calcio. Cuando se utilizan de forma concomitante, los anestésicos y los antagonistas del calcio deben ser titulados cuidadosamente.
Benzodiazepinas
Los estudios mostraron que diltiazem aumentó el AUC de midazolam y triazolam de 3 a 4 veces y la Cmáx de 2 veces, en comparación con placebo. La semivida de eliminación de midazolam y triazolam también aumentó (de 1,5 a 2,5 veces) durante la coadministración con diltiazem. Estos efectos farmacocinéticos observados durante la coadministración de diltiazem pueden dar lugar a un aumento de los efectos clínicos (p. ej, sedación prolongada) tanto de midazolam como de triazolam.
Beta-bloqueantes
Estudios domésticos controlados y no controlados sugieren que el uso concomitante de CARDIZEM y los beta-bloqueantes es generalmente bien tolerado.Los datos disponibles no son suficientes, sin embargo, para predecir los efectos del tratamiento concomitante, particularmente en pacientes con disfunción ventricular izquierda o anormalidades de la conducción cardíaca.
La administración de CARDIZEM (hidrocloruro de diltiazem) de forma concomitante con propranolol en cinco voluntarios normales dio lugar a un aumento de los niveles de propranolol en todos los sujetos, y la biodisponibilidad de propranolol aumentó aproximadamente un 50%. In vitro, el propranolol parece ser desplazado de sus sitios de unión por el diltiazem. Si se inicia o se retira el tratamiento combinado con propranolol, puede estar justificado un ajuste de la dosis de propranolol (ver ADVERTENCIAS).
Buspirona
En nueve sujetos sanos, el diltiazem aumentó significativamente la media del AUC de buspirona 5,5 veces y la Cmáx 4,1 veces en comparación con placebo. La T½ y la Tmáx de buspirona no se vieron afectadas significativamente por el diltiazem. Es posible que los efectos aumenten y la toxicidad de la buspirona aumente durante la administración concomitante de diltiazem. Pueden ser necesarios ajustes de la dosis durante la coadministración, y deben basarse en la evaluación clínica.
Carbamazepina
Se ha notificado que la administración concomitante de diltiazem con carbamazepina da lugar a niveles séricos elevados de carbamazepina (aumento del 40% al 72%), lo que provoca toxicidad en algunos casos.Los pacientes que reciban estos fármacos de forma simultánea deben ser vigilados para detectar una posible interacción farmacológica.
Cimetidina
Un estudio realizado en seis voluntarios sanos ha mostrado un aumento significativo de los niveles plasmáticos máximos de diltiazem (58%) y del área bajo la curva (53%) tras un tratamiento de 1 semana con cimetidina a 1200 mg al día y una dosis única de 60 mg de diltiazem. La ranitidina produjo aumentos menores y no significativos. El efecto puede estar mediado por la conocida inhibición de la cimetidina del citocromo P-450 hepático, el sistema enzimático responsable del metabolismo de primer paso del diltiazem. Los pacientes que actualmente reciben tratamiento con diltiazem deben ser vigilados cuidadosamente para detectar un cambio en el efecto farmacológico al iniciar y suspender el tratamiento con cimetidina. Puede estar justificado un ajuste de la dosis de diltiazem.
Clonidina
Se ha notificado bradicardia sinusal con resultado de hospitalización e inserción de marcapasos en asociación con el uso de clonidinacorriente con diltiazem. Controlar la frecuencia cardíaca en pacientes que reciben diltiazem y clonidina de forma concomitante.
Ciclosporina
Se ha observado una interacción farmacocinética entre diltiazem y ciclosporina durante los estudios realizados en pacientes con trasplante renal y cardíaco. En los receptores de trasplantes renales y cardíacos, fue necesaria una reducción de la dosis mínima de ciclosporina que osciló entre el 15% y el 48% para mantener concentraciones similares a las observadas antes de la adición de diltiazem. Si estos agentes se administran simultáneamente, las concentraciones de ciclosporina deben controlarse, especialmente cuando se inicie, ajuste o interrumpa el tratamiento con diltiazem. No se ha evaluado el efecto de la ciclosporina en las concentraciones plasmáticas de diltiazem.
Digoxina
La administración de CARDIZEM con digoxina en 24 sujetos varones sanos aumentó las concentraciones plasmáticas de digoxina aproximadamente un 20%.Otro investigador no encontró ningún aumento en los niveles de digoxina en 12 pacientes con enfermedad arterial coronaria. Dado que se han obtenido resultados contradictorios en relación con el efecto de los niveles de digoxina, se recomienda vigilar los niveles de digoxina al iniciar, ajustar y suspender el tratamiento con CARDIZEM para evitar una posible sobre o infradigitalización (ver ADVERTENCIAS).
Diltiazem aumenta significativamente el AUC (0→infin;) de quinidina en un 51%, el T½ en un 36%, y disminuye su CLoral en un 33%. Puede estar justificada la monitorización de los efectos adversos de la quinidina y el ajuste de la dosis en consecuencia.
Rifampicina
La coadministración de rifampicina con diltiazem redujo las concentraciones plasmáticas dediltiazem a niveles indetectables. La coadministración de diltiazem con rifampicina o cualquier inductor conocido del CYP3A4 debe evitarse siempre que sea posible, y debe considerarse un tratamiento alternativo.
Estatinas
Diltiazem es un inhibidor del CYP3A4 y se ha demostrado que aumenta significativamente el AUC de algunas estatinas. El riesgo de miopatía y rabdomiólisis con estatinas metabolizadas por CYP3A4 puede aumentar con el uso concomitante de diltiazem. Cuando sea posible, utilice una estatina no metabolizada por CYP3A4 junto con diltiazem; de lo contrario, deben considerarse ajustes de la dosis tanto de diltiazem como de la estatina, junto con una estrecha vigilancia de los signos y síntomas de cualquier acontecimiento adverso relacionado con las estatinas.
En un estudio cruzado con voluntarios sanos (N=10), la coadministración de una dosis única de 20 mg de simvastatina al final de un régimen de 14 días con 120 mg BID de diltiazem SR dio lugar a un aumento de 5 veces en el AUC medio de la imvastatina frente a la simvastatina sola. Los sujetos con una mayor exposición al diltiazem en el estado medio mostraron un mayor aumento de la exposición a la simvastatina. Las simulaciones por ordenador mostraron que con una dosis diaria de 480 mg de diltiazem, se puede esperar un aumento medio de 8 a 9 veces en el AUC de la simvastatina. Si se requiere la coadministración de simvastatina con diltiazem, limitar las dosis diarias de simvastatina a 10 mg y de diltiazem a 240 mg.
En un estudio aleatorizado, abierto, cruzado de 4 vías, de diez sujetos, la coadministración de diltiazem (120 mg BID de diltiazem SR durante 2 semanas) con una dosis única de 20 mg de lovastatina dio como resultado un aumento de 3 a 4 veces en la media del AUC y la Cmáx de la lovastatina frente a la lovastatina sola. En el mismo estudio, no hubo cambios significativos en el AUC y la Cmáx de una dosis única de 20 mg de pravastatina durante la coadministración de diltiazem. Los niveles plasmáticos de diltiazem no se vieron afectados significativamente por lovastatina o pravastatina.