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FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Mecanismo de acción

COREG es una mezcla racémica en la que la actividad de bloqueo no selectivo de los β-adrenorreceptores está presente en el enantiómero S(-) y la actividad de bloqueo α1-adrenérgico está presente en los enantiómeros R(+) y S(-) a igual potencia. COREG no tiene actividad simpaticomimética intrínseca.

Farmacodinámica

Insuficiencia cardíaca

La base de los efectos beneficiosos de COREG en la insuficiencia cardíaca no está establecida.

Dos ensayos controlados con placebo compararon los efectos hemodinámicos agudos de COREG con las mediciones basales en 59 y 49 sujetos con insuficiencia cardíaca de clase II-IV de la NYHA que recibían diuréticos, inhibidores de la ECA y digitálicos. Se produjeron reducciones significativas de la presión arterial sistémica, la presión arterial pulmonar, la presión de cuña capilar pulmonar y la frecuencia cardíaca. Los efectos iniciales sobre el gasto cardíaco, el índice de volumen sistémico y la resistencia vascular sistémica fueron pequeños y variables.

Estos ensayos volvieron a medir los efectos hemodinámicos a las 12 ó 14 semanas. COREG redujo significativamente la presión arterial sistémica, la presión arterial pulmonar, la presión de la aurícula derecha, la resistencia vascular sistémica y la frecuencia cardíaca, mientras que el índice de volumen sistémico aumentó.

Entre 839 sujetos con insuficiencia cardíaca de clase II-III de la NYHA tratados durante 26 a 52 semanas en 4 ensayos controlados con placebo en EE.UU. controlados con placebo, la fracción de eyección ventricular izquierda (FE) media medida mediante ventriculografía con radionúclidos aumentó en 9 unidades de FE (%) en los sujetos que recibieron COREG y en 2 unidades de FE en los sujetos que recibieron placebo a una dosis objetivo de 25 a 50 mg dos veces al día. Los efectos del carvedilol sobre la fracción de eyección estaban relacionados con la dosis. Las dosis de 6,25 mg dos veces al día, 12,5 mg dos veces al día y 25 mg dos veces al día se asociaron con aumentos corregidos por placebo en la FE de 5 unidades de FE, 6 unidades de FE y 8 unidades de FE, respectivamente; cada uno de estos efectos fue nominalmente significativo.

Disfunción ventricular izquierda tras un infarto de miocardio

No se ha establecido la base de los efectos beneficiosos de COREG en pacientes con disfunción ventricular izquierda tras un infarto de miocardio agudo.

Hipertensión

No se ha establecido el mecanismo por el cual el β-bloqueo produce un efecto antihipertensivo.

La actividad de bloqueo de los adrenoreceptores β ha sido demostrada en estudios en animales y en humanos que muestran que carvedilol (1) reduce el gasto cardíaco en sujetos normales, (2) reduce la taquicardia inducida por el ejercicio y/o el isoproterenol, y (3) reduce la taquicardia ortostática refleja. Un efecto significativo de bloqueo de los adrenoreceptores β se observa normalmente en la primera hora tras la administración del fármaco.

Se ha demostrado la actividad de bloqueo de los adrenoreceptores α1 en estudios en humanos y en animales, mostrando que carvedilol (1) atenúa los efectos presores de la fenilefrina, (2) provoca vasodilatación y (3) reduce la resistencia vascular periférica. Estos efectos contribuyen a la reducción de la presión arterial y normalmente se observan en los 30 minutos siguientes a la administración del fármaco.

Debido a la actividad de bloqueo de los receptores α1 de carvedilol, la presión arterial disminuye más en posición de pie que en posición supina, y pueden aparecer síntomas de hipotensión postural (1,8%), incluyendo raros casos de síncope. Tras la administración oral, cuando se ha producido hipotensión postural, ésta ha sido transitoria y es infrecuente cuando COREG se administra con alimentos a la dosis inicial recomendada y se siguen estrechamente los incrementos de titulación.

En pacientes hipertensos con función renal normal, las dosis terapéuticas de COREG disminuyeron la resistencia vascular renal sin cambios en la tasa de filtración glomerular o en el flujo plasmático renal. Los cambios en la excreción de sodio, potasio, ácido úrico y fósforo en pacientes hipertensos con función renal normal fueron similares después de COREG y de placebo.

COREG tiene poco efecto sobre las catecolaminas plasmáticas, la aldosterona plasmática o los niveles de electrolitos, pero reduce significativamente la actividad de la renina plasmática cuando se administra durante al menos 4 semanas. También aumenta los niveles de péptido natriurético auricular.

Farmacocinética

COREG se absorbe rápida y ampliamente tras su administración oral, con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 25% al 35% debido a un grado significativo de metabolismo de primer paso. Tras la administración oral, la semivida de eliminación terminal media aparente de carvedilol oscila generalmente entre 7 y 10 horas. Las concentraciones plasmáticas alcanzadas son proporcionales a la dosis oral administrada. Cuando se administra con alimentos, la tasa de absorción se ralentiza, como lo demuestra un retraso en el tiempo para alcanzar los niveles plasmáticos máximos, sin que haya una diferencia significativa en el grado de biodisponibilidad. Tomar COREG con alimentos debería minimizar el riesgo de hipotensión ortostática.

Carvedilol se metaboliza ampliamente. Tras la administración oral de carvedilol radiomarcada a voluntarios sanos, el carvedilol representó sólo alrededor del 7% de la radiactividad total en plasma, medida por el área bajo la curva (AUC). Menos del 2% de la dosis se excretó sin cambios en la orina. Carvedilol se metaboliza principalmente por oxidación del anillo aromático y por glucuronidación.

Los metabolitos oxidativos se metabolizan además por conjugación mediante glucuronidación y sulfatación. Los metabolitos del carvedilol se excretan principalmente a través de la bilis en las heces. La desmetilación y la hidroxilación en el anillo fenólico producen 3 metabolitos activos con actividad de bloqueo de los receptores β. Según los estudios preclínicos, el metabolito 4′-hidroxifenilo es aproximadamente 13 veces más potente que el carvedilol para el bloqueo β.

En comparación con el carvedilol, los 3 metabolitos activos presentan una débil actividad vasodilatadora. Las concentraciones plasmáticas de los metabolitos activos son aproximadamente una décima parte de las observadas para el carvedilol y tienen una farmacocinética similar a la del progenitor.

El carvedilol sufre un metabolismo de primer paso estereoselectivo, con niveles plasmáticos de R(+)-carvedilol aproximadamente de 2 a 3 veces superiores a los de S(-)-carvedilol tras la administración oral en sujetos sanos. Las vidas medias aparentes de eliminación terminal de R(+)-carvedilol oscilan entre 5 y 9 horas, en comparación con las 7 a 11 horas del S(-)-enantiómero.

Las principales enzimas P450 responsables del metabolismo de R(+) y S(-)-carvedilol en los microsomas hepáticos humanos fueron CYP2D6 y CYP2C9 y, en menor medida, CYP3A4, 2C19, 1A2 y 2E1. Se cree que la CYP2D6 es la principal enzima en la 4′-y 5′-hidroxilación del carvedilol, con una posible contribución de la 3A4. Se cree que CYP2C9 es de importancia primaria en la vía de O-metilación de S(-)-carvedilol.

Carvedilol está sujeto a los efectos del polimorfismo genético con metabolizadores pobres de debrisoquin (un marcador del citocromo P450 2D6) que muestran concentraciones plasmáticas de R(+)-carvedilol de 2 a 3 veces mayores en comparación con los metabolizadores extensos. En cambio, los niveles plasmáticos de S(-)-carvedilol sólo aumentan entre un 20% y un 25% en los metabolizadores pobres, lo que indica que este enantiómero se metaboliza en menor medida por el citocromo P450 2D6 que el R(+)-carvedilol. La farmacocinética de carvedilol no parece ser diferente en los metabolizadores pobres de S-mefenitoína (pacientes deficientes en el citocromo P450 2C19).

Carvedilol se une en más de un 98% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. La unión a las proteínas plasmáticas es independiente de la concentración en el rango terapéutico. Carvedilol es un compuesto básico y lipofílico con un volumen de distribución en estado estacionario de aproximadamente 115 L, lo que indica una distribución sustancial en los tejidos extravasculares. El aclaramiento plasmático oscila entre 500 y 700 mL/min.

Poblaciones específicas

Insuficiencia cardíaca

Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de carvedilol y sus enantiómeros aumentaron proporcionalmente en el intervalo de dosis de 6,25 a 50 mg en sujetos con insuficiencia cardíaca. En comparación con los sujetos sanos, los sujetos con insuficiencia cardíaca presentaron valores medios de AUC y Cmáx mayores para carvedilol y sus enantiómeros, observándose valores entre un 50% y un 100% más altos en 6 sujetos con insuficiencia cardíaca de clase IV de la NYHA. La semivida de eliminación terminal aparente media de carvedilol fue similar a la observada en sujetos sanos.

Geriátricos

Los niveles plasmáticos de carvedilol son en promedio un 50% más altos en los ancianos en comparación con los sujetos jóvenes. Deterioro hepático En comparación con los sujetos sanos, los pacientes con deterioro hepático grave (cirrosis) presentan un aumento de 4 a 7 veces en los niveles de carvedilol. Carvedilol está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Deterioro renal

Aunque carvedilol se metaboliza principalmente en el hígado, se ha notificado que las concentraciones plasmáticas de carvedilol aumentan en pacientes con insuficiencia renal. Basándose en los datos del AUC medio, se observaron concentraciones plasmáticas de carvedilol aproximadamente entre un 40% y un 50% más altas en sujetos con hipertensión y deterioro renal de moderado a grave en comparación con un grupo de control de sujetos con hipertensión y función renal normal. Sin embargo, los rangos de los valores AUC fueron similares para ambos grupos. Los cambios en los niveles plasmáticos máximos medios fueron menos pronunciados, aproximadamente entre un 12% y un 26% más altos en los sujetos con deterioro de la función renal.

Consistente con su alto grado de unión a las proteínas plasmáticas, carvedilol no parece ser eliminado de forma significativa por la hemodiálisis.

Interacciones medicamentosas

Dado que carvedilol sufre un metabolismo oxidativo sustancial, el metabolismo y la farmacocinética de carvedilol pueden verse afectados por la inducción o inhibición de las enzimas del citocromo P450.

Amiodarona

En un ensayo farmacocinético realizado en 106 sujetos japoneses con insuficiencia cardíaca, la coadministración de pequeñas dosis de carga y mantenimiento de amiodarona con carvedilol dio lugar a un aumento de al menos 2 veces en las concentraciones mínimas en estado estacionario de S(-)-carvedilol .

Cimetidina

En un ensayo farmacocinético realizado en 10 sujetos varones sanos, la cimetidina (1.000 mg al día) aumentó el AUC en estado estacionario de carvedilol en un 30% sin que se produjeran cambios en la Cmáx .

Digoxina

Tras la administración concomitante de carvedilol (25 mg una vez al día) y digoxina (0,25 mg una vez al día) durante 14 días, el AUC en estado estacionario y las concentraciones mínimas de digoxina aumentaron un 14% y un 16%, respectivamente, en 12 sujetos con hipertensión .

Gliburida

En 12 sujetos sanos, la administración combinada de carvedilol (25 mg una vez al día) y una dosis única de gliburida no dio lugar a una interacción farmacocinética clínicamente relevante para ninguno de los dos compuestos.

Hidroclorotiazida

Una dosis oral única de carvedilol 25 mg no alteró la farmacocinética de una dosis oral única de hidroclorotiazida 25 mg en 12 sujetos con hipertensión. Asimismo, la hidroclorotiazida no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de carvedilol.

Rifampina

En un ensayo farmacocinético realizado en 8 sujetos varones sanos, la rifampina (600 mg diarios durante 12 días) disminuyó el AUC y la Cmáx de carvedilol en aproximadamente un 70% .

Torsemida

En un ensayo con 12 sujetos sanos, la administración oral combinada de carvedilol 25 mg una vez al día y torsemida 5 mg una vez al día durante 5 días no dio lugar a diferencias significativas en su farmacocinética en comparación con la administración de los fármacos por separado.

Warfarina

El carvedilol (12,5 mg dos veces al día) no tuvo efecto sobre los cocientes de tiempo de protrombina en estado estacionario y no alteró la farmacocinética de la R(+)-y S(-)-warfarina tras la administración concomitante con warfarina en 9 voluntarios sanos.

Estudios clínicos

Insuficiencia cardíaca

Un total de 6.975 sujetos con insuficiencia cardíaca de leve a grave fueron evaluados en ensayos controlados con placebo de carvedilol.

Insuficiencia cardíaca de leve a moderada

Carvedilol se estudió en 5 ensayos multicéntricos controlados con placebo y en 1 ensayo controlado con actividad (ensayo COMET) en el que participaron sujetos con insuficiencia cardíaca de leve a moderada.

En cuatro ensayos multicéntricos estadounidenses, a doble ciego y controlados con placebo, participaron 1.094 sujetos (696 asignados al azar a carvedilol) con insuficiencia cardíaca de clase II-III de la NYHA y fracción de eyección menor o igual a 0,35. La gran mayoría estaba en tratamiento con digitálicos, diuréticos y un inhibidor de la ECA al inicio del ensayo. Los pacientes fueron asignados a los ensayos en función de su capacidad de ejercicio. Un ensayo doble ciego controlado con placebo de Australia y Nueva Zelanda incluyó a 415 sujetos (la mitad asignados al azar a carvedilol) con insuficiencia cardíaca menos grave. Todos los protocolos excluyeron a los sujetos que se esperaba que se sometieran a un trasplante cardíaco durante los 7,5 a 15 meses de seguimiento a doble ciego. Todos los sujetos aleatorizados habían tolerado un tratamiento de 2 semanas con carvedilol 6,25 mg dos veces al día.

En cada ensayo, hubo un criterio de valoración primario, ya sea la progresión de la insuficiencia cardíaca (1 ensayo estadounidense) o la tolerancia al ejercicio (2 ensayos estadounidenses que cumplían los objetivos de inscripción y el ensayo de Australia-Nueva Zelanda). Hubo muchos puntos finales secundarios especificados en estos ensayos, incluyendo la clasificación de la NYHA, las evaluaciones globales de los pacientes y los médicos, y la hospitalización cardiovascular. Otros análisis no planificados prospectivamente incluían la suma de muertes y el total de hospitalizaciones cardiovasculares. En situaciones en las que los puntos finales primarios de un ensayo no muestran un beneficio significativo del tratamiento, la asignación de valores de significación a los otros resultados es compleja, y dichos valores deben interpretarse con cautela.

Los resultados de los ensayos de EE. y Australia-Nueva Zelanda fueron los siguientes:

Reducción de la progresión de la insuficiencia cardíaca

Un ensayo multicéntrico estadounidense (366 sujetos) tuvo como criterio de valoración principal la suma de la mortalidad cardiovascular, la hospitalización cardiovascular y el aumento sostenido de la medicación para la insuficiencia cardíaca. La progresión de la insuficiencia cardíaca se redujo, durante un seguimiento medio de 7 meses, en un 48% (P = 0,008).

En el ensayo de Australia-Nueva Zelanda, la muerte y las hospitalizaciones totales se redujeron en aproximadamente un 25% durante 18 a 24 meses. En los 3 ensayos más grandes de Estados Unidos, la muerte y las hospitalizaciones totales se redujeron en un 19%, 39% y 49%, nominalmente significativas en los 2 últimos ensayos. Los resultados de Australia-Nueva Zelanda fueron estadísticamente dudosos.

Medidas funcionales

Ninguno de los ensayos multicéntricos tenía la clasificación de la NYHA como criterio de valoración principal, pero todos esos ensayos la tenían como criterio de valoración secundario. Hubo al menos una tendencia hacia la mejora de la clase de la NYHA en todos los ensayos. La tolerancia al ejercicio fue el criterio de valoración principal en 3 ensayos; en ninguno se encontró un efecto estadísticamente significativo.

Medidas subjetivas

La calidad de vida relacionada con la salud, medida con un cuestionario estándar (un criterio de valoración principal en 1 ensayo), no se vio afectada por carvedilol. Sin embargo, las evaluaciones globales de los pacientes y de los investigadores mostraron una mejora significativa en la mayoría de los ensayos.

La mortalidad

La muerte no fue un criterio de valoración preespecificado en ningún ensayo, pero se analizó en todos ellos. En general, en estos 4 ensayos estadounidenses, la mortalidad se redujo, de forma nominalmente significativa en 2 ensayos.

El ensayo COMET

En este ensayo doble ciego, 3.029 sujetos con insuficiencia cardíaca de clase II-IV de la NYHA (fracción de eyección del ventrículo izquierdo menor o igual al 35%) fueron aleatorizados para recibir carvedilol (dosis objetivo: 25 mg dos veces al día) o tartrato de metoprolol de liberación inmediata (dosis objetivo: 50 mg dos veces al día). La edad media de los sujetos era de aproximadamente 62 años, el 80% eran varones y la fracción de eyección ventricular izquierda media al inicio del estudio era del 26%. Aproximadamente el 96% de los sujetos tenían insuficiencia cardíaca de clase II o III de la NYHA. El tratamiento concomitante incluía diuréticos (99%), inhibidores de la ECA (91%), digitálicos (59%), antagonistas de la aldosterona (11%) y agentes hipolipemiantes «estatinas» (21%). La duración media del seguimiento fue de 4,8 años. La dosis media de carvedilol fue de 42 mg al día.

El ensayo tenía 2 puntos finales primarios: mortalidad por todas las causas y el compuesto de muerte más hospitalización por cualquier motivo. Los resultados del COMET se presentan en la Tabla 3 a continuación. La mortalidad por todas las causas tuvo el mayor peso estadístico y fue el principal determinante del tamaño del ensayo. La mortalidad por todas las causas fue del 34% en los sujetos tratados con carvedilol y del 40% en el grupo de metoprolol de liberación inmediata (p = 0,0017; cociente de riesgos = 0,83; IC del 95%: 0,74 a 0,93). El efecto sobre la mortalidad se debió principalmente a una reducción de la muerte cardiovascular. La diferencia entre los dos grupos con respecto al punto final compuesto no fue significativa (p = 0,122). La supervivencia media estimada fue de 8,0 años con carvedilol y de 6,6 años con metoprolol de liberación inmediata.

Tabla 3. Resultados de COMET

Punto final	Carvedilol n = 1,511	Metoprolol n = 1,518	Razón de peligrosidad	(95% CI)
Mortalidad por todas las causas	34%	40%	0.83	0,74 – 0,93
Mortalidad + todas las hospitalizaciones	74%	76%	0.94	0,86 – 1,02	Muerte cardiovascular	30%	35%	0.80	0,70 – 0,90	Muerte súbita	14%	17%	0,81	0,68 – 0.97
Muerte por insuficiencia circulatoria	11%	13%	0,83	0,67 – 1,02
Muerte por accidente cerebrovascular	0,9%	2.5%	0,33	0,18 – 0,62

No se sabe si esta formulación de metoprolol a cualquier dosis o esta dosis baja de metoprolol en cualquier formulación tiene algún efecto sobre la supervivencia o la hospitalización en pacientes con insuficiencia cardíaca. Por lo tanto, este ensayo amplía el tiempo en el que carvedilol manifiesta beneficios sobre la supervivencia en la insuficiencia cardíaca, pero no es una prueba de que carvedilol mejore el resultado respecto a la formulación de metoprolol (TOPROL-XL) con beneficios en la insuficiencia cardíaca.

Insuficiencia cardíaca grave (COPERNICUS)

En un ensayo doble ciego (COPERNICUS), 2.289 sujetos con insuficiencia cardíaca en reposo o con esfuerzos mínimos y fracción de eyección del ventrículo izquierdo inferior al 25% (media del 20%), a pesar de digitálicos (66%), diuréticos (99%) e inhibidores de la ECA (89%), fueron aleatorizados a placebo o carvedilol. El carvedilol se tituló desde una dosis inicial de 3,125 mg dos veces al día hasta la dosis máxima tolerada o hasta 25 mg dos veces al día durante un mínimo de 6 semanas. La mayoría de los sujetos alcanzaron la dosis objetivo de 25 mg. El ensayo se llevó a cabo en Europa oriental y occidental, Estados Unidos, Israel y Canadá. Un número similar de sujetos por grupo (alrededor de 100) se retiró durante el periodo de titulación.

El criterio de valoración principal del ensayo fue la mortalidad por todas las causas, pero también se examinó la mortalidad por causas específicas y el riesgo de muerte u hospitalización (total, cardiovascular o por insuficiencia cardíaca). Los datos del ensayo en desarrollo fueron seguidos por un comité de supervisión de datos, y los análisis de mortalidad se ajustaron para estos aspectos múltiples. El ensayo se detuvo tras una mediana de seguimiento de 10 meses debido a una reducción observada del 35% en la mortalidad (del 19,7% por paciente-año con placebo al 12,8% con carvedilol; cociente de riesgos 0,65, IC del 95%: 0,52 a 0,81, p = 0,0014, ajustado) (véase la figura 1). Los resultados de COPERNICUS se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4. Resultados del ensayo COPERNICUS en sujetos con insuficiencia cardíaca grave

Punto final	Placebo (n = 1,133)	Carvedilol (n = 1,156)	Razón de riesgo (IC 95%)	% Reducción	Valor nominal P
Mortalidad	190	130	0.65 (0,52 – 0,81)	35	0.00013
Mortalidad + toda la hospitalización	507	425	0,76 (0,67 – 0,87)	24	0.00004
Mortalidad + hospitalización CV	395	314	0,73 (0,63 – 0,84)	27	0.00002
Mortalidad + hospitalización por IC	357	271	0,69 (0,59 – 0,81)	31	0.000004	Cardiovascular = CV; Insuficiencia cardíaca = HF.

Figura 1. Análisis de supervivencia para COPERNICUS (intención de tratamiento)

El efecto sobre la mortalidad fue principalmente el resultado de una reducción de la tasa de muerte súbita entre los sujetos sin empeoramiento de la insuficiencia cardíaca.

Las evaluaciones globales de los pacientes, en las que se comparó a los sujetos tratados con carvedilol con los tratados con placebo, se basaron en autoevaluaciones periódicas preespecificadas de los pacientes respecto a si el estado clínico tras el tratamiento mostraba una mejora, un empeoramiento o ningún cambio en comparación con el valor inicial. Los sujetos tratados con carvedilol mostraron mejoras significativas en las evaluaciones globales en comparación con los tratados con placebo en COPERNICUS.

El protocolo también especificaba que se evaluarían las hospitalizaciones. Menos sujetos con COREG que con placebo fueron hospitalizados por cualquier motivo (372 frente a 432, p = 0,0029), por razones cardiovasculares (246 frente a 314, p = 0,0003) o por empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (198 frente a 268, p = 0,0001).

COREG tuvo un efecto consistente y beneficioso en la mortalidad por todas las causas, así como en los criterios de valoración combinados de mortalidad por todas las causas más hospitalización (total, CV o por insuficiencia cardíaca) en la población general del ensayo y en todos los subgrupos examinados, incluyendo hombres y mujeres, ancianos y no ancianos, negros y no negros, y diabéticos y no diabéticos (ver Figura 2).

Figura 2. Efectos sobre la mortalidad de los subgrupos en COPERNICUS

Disfunción ventricular izquierda tras un infarto de miocardio

CAPRICORN fue un ensayo doble ciego que comparó carvedilol y placebo en 1,959 sujetos con un infarto de miocardio reciente (en un plazo de 21 días) y una fracción de eyección del ventrículo izquierdo inferior o igual al 40%, con (47%) o sin síntomas de insuficiencia cardíaca. Los sujetos a los que se les administró carvedilol recibieron 6,25 mg dos veces al día, titulados según la tolerancia hasta 25 mg dos veces al día. Los sujetos debían tener una presión arterial sistólica superior a 90 mm Hg, una frecuencia cardíaca en sedestación superior a 60 latidos por minuto y ninguna contraindicación para el uso de β-bloqueantes. El tratamiento del infarto índice incluía aspirina (85%), β-bloqueantes IV u orales (37%), nitratos (73%), heparina (64%), trombolíticos (40%) y angioplastia aguda (12%). El tratamiento de base incluía inhibidores de la ECA o bloqueadores del receptor de la angiotensina (97%), anticoagulantes (20%), hipolipemiantes (23%) y diuréticos (34%). Las características iniciales de la población incluían una edad media de 63 años, un 74% de varones, un 95% de caucásicos, una presión arterial media de 121/74 mm Hg, un 22% de diabéticos y un 54% con antecedentes de hipertensión. La dosis media alcanzada de carvedilol fue de 20 mg dos veces al día; la duración media del seguimiento fue de 15 meses.

La mortalidad por todas las causas fue del 15% en el grupo de placebo y del 12% en el grupo de carvedilol, lo que indica una reducción del riesgo del 23% en los sujetos tratados con carvedilol (IC del 95%: 2% a 40%, p = 0,03), como se muestra en la figura 3. Los efectos sobre la mortalidad en varios subgrupos se muestran en la figura 4. Casi todas las muertes fueron cardiovasculares (que se redujeron en un 25% con el carvedilol), y la mayoría de estas muertes fueron repentinas o relacionadas con el fallo de la bomba (ambos tipos de muerte se redujeron con el carvedilol). Otro criterio de valoración del ensayo, la mortalidad total y la hospitalización por todas las causas, no mostró una mejora significativa.

También se observó una reducción significativa del 40% en los infartos de miocardio mortales o no mortales en el grupo tratado con carvedilol (IC del 95%: 11% a 60%, p = 0,01). También se observó una reducción similar del riesgo de infarto de miocardio en un metaanálisis de ensayos controlados con placebo sobre carvedilol en la insuficiencia cardíaca.

Figura 3. Análisis de supervivencia para CAPRICORN (intención de tratamiento)

Figura 4. Efectos sobre la mortalidad para subgrupos en CAPRICORN

Hipertensión

COREG se estudió en 2 ensayos controlados con placebo que utilizaron una dosis de dos veces al día a dosis diarias totales de 12.5 a 50 mg. En estos y otros ensayos, la dosis inicial no superó los 12,5 mg. Con 50 mg al día, el COREG redujo la presión arterial en posición sentada (12 horas) en aproximadamente 9/5,5 mm Hg; con 25 mg al día el efecto fue de aproximadamente 7,5/3,5 mm Hg. Las comparaciones de la presión arterial mínima con la máxima mostraron una relación entre la presión arterial mínima y la máxima de aproximadamente el 65%. La frecuencia cardíaca se redujo en unos 7,5 latidos por minuto con 50 mg al día. En general, como ocurre con otros β-bloqueantes, las respuestas fueron menores en los sujetos de raza negra que en los que no lo son. No hubo diferencias en la respuesta relacionadas con la edad o el sexo.

El efecto antihipertensivo máximo se produjo entre 1 y 2 horas después de una dosis. La respuesta de la presión arterial relacionada con la dosis se acompañó de un aumento de los efectos adversos relacionado con la dosis.

Hipertensión con diabetes mellitus tipo 2

En un ensayo doble ciego (GEMINI), COREG, añadido a un inhibidor de la ECA o a un bloqueador de los receptores de la angiotensina, se evaluó en una población con hipertensión de leve a moderada y diabetes mellitus tipo 2 bien controlada. La media de HbA1c al inicio era del 7,2%. El COREG se tituló a una dosis media de 17,5 mg dos veces al día y se mantuvo durante 5 meses. COREG no tuvo ningún efecto adverso sobre el control glucémico, según las mediciones de HbA1c (cambio medio desde el inicio del tratamiento de 0,02%, IC del 95%: -0,06 a 0,10, P = NS).