La carrera de Martin como cantante comenzó realmente cuando conoció al cómico Jerry Lewis en un club y decidieron formar equipo como pareja cómico-musical. Tuvieron éxito en los clubes. Luego actuaron en la película Mi amiga Irma, que les hizo famosos. Trabajaron juntos durante diez años. Tenían un popular programa de radio. Hicieron más películas. Martin alcanzó un gran éxito en solitario cuando cantó «That’s Amore». Su asociación con Lewis terminó el 26 de julio de 1956. Su última película, Hollywood or Bust, se estrenó ese diciembre en Estados Unidos.
Martin formó parte del Rat Pack, un grupo de animadores (músicos y actores), en los años 50 y 60. Su «líder» no oficial era Frank Sinatra. (Sinatra llamaba personalmente al grupo «The Summit».) Hicieron películas y actuaron juntos en directo, muchos de ellos en Las Vegas, Nevada.
Martin tuvo más tarde su propio programa de televisión. Realizó grabaciones para Reprise Records, un sello discográfico iniciado por Frank Sinatra. En plena era del rock and roll, Martin seguía teniendo discos de éxito. Su «Everybody Loves Somebody Sometime» llegó a desbancar a los Beatles del primer puesto de las listas de ventas de Billboard.
Martin hizo películas por su cuenta, que eran en su mayoría comedias. Cuatro de ellas las protagonizó como «Matt Helm», un espía como James Bond. Martin también apareció en películas dramáticas, como Río Bravo y Aeropuerto. Cuando cantaba en el escenario o en la televisión, siempre llevaba una copa de cóctel. La mayoría de la gente pensaba que bebía whisky mientras actuaba. Sin embargo, en realidad bebía zumo de manzana todo el tiempo. Fuera del escenario, Martin disfrutaba del whisky Jack Daniels, y del vino tinto.
Su programa de televisión fue cancelado en 1975, pero continuó en la televisión con The Dean Martin Celebrity Roasts, una serie de especiales que se burlaban de las cenas testimoniales de los famosos. Aparecían otros cómicos y actores que, en lugar de alabar al invitado de honor, se burlaban de él. Sin embargo, ninguna de las burlas era seria, y todos solían divertirse en los asados. Los especiales duraron hasta 1984.