La Asociación Internacional para el Estudio del Dolor define el dolor como «una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada a un daño tisular real o potencial o descrita en términos de dicho daño».1 Esta definición reconoce el dolor como una experiencia subjetiva con componentes tanto psicológicos como sensoriales. También reconoce que no es necesario que exista un daño tisular para que se experimente dolor.
El dolor se ha clasificado de diferentes maneras, y una división que ha sido particularmente útil es la del dolor nociceptivo frente al dolor neuropático (NP). El dolor nociceptivo es el resultado de la actividad de las vías neuronales causada por un daño tisular real o por estímulos potencialmente dañinos para los tejidos. Algunos ejemplos de dolor nociceptivo son el dolor después de una cirugía, el dolor de la artritis, el dolor lumbar mecánico y el dolor asociado a las lesiones deportivas.2,3 En cambio, el PN es un dolor crónico que se inicia por lesiones o disfunciones del sistema nervioso y puede mantenerse por varios mecanismos diferentes. Por ejemplo, la estimulación excesiva de las vías nociceptivas o el daño de las vías inhibitorias pueden alterar el equilibrio entre las entradas sensoriales dolorosas y no dolorosas, de modo que el dolor se produce en ausencia de estimulación de los nociceptores.2,4,5 Por lo tanto, el PN puede estar presente sin ningún hallazgo físico fácilmente demostrable.5
Etiología y patología del dolor neuropático
El DN puede surgir de una variedad de condiciones diferentes que afectan a los sistemas nerviosos periférico y/o central (Tabla 1).5 Los trastornos del cerebro o de la médula espinal, como la esclerosis múltiple, el ictus y la mielopatía espondilótica o postraumática, pueden provocar DN. Los trastornos del sistema nervioso periférico que pueden estar implicados en el desarrollo de la PN incluyen enfermedades de las raíces nerviosas espinales, los ganglios de la raíz dorsal y los nervios periféricos. El daño a los nervios periféricos que se produce en asociación con la amputación, la radiculopatía, el síndrome del túnel carpiano y otras neuropatías por atrapamiento también puede dar lugar a la PN.4 La activación anormal del nervio simpático, la liberación de catecolaminas y la activación de las terminaciones nerviosas libres o los neuromas pueden dar lugar a un dolor mediado por el simpático.4 La PN también puede estar asociada a enfermedades infecciosas, sobre todo al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El citomegalovirus, que suele estar presente en los pacientes con la enfermedad del VIH en estado avanzado, también puede causar dolor lumbar debilitante, dolor radicular y mielopatía.4 El PN es una fuente común e importante de morbilidad en los pacientes con cáncer. Este dolor en los pacientes con cáncer puede surgir de la compresión del tejido neural relacionada con el tumor o de las lesiones del sistema nervioso secundarias a la radiación o la quimioterapia.4,6
Las características clínicas de la PN se resumen en la Tabla 2, y se han sugerido varios procesos patológicos diferentes como factores en su desarrollo y mantenimiento. Entre ellos se encuentran la inserción de canales iónicos en las membranas de las fibras nerviosas, alteraciones en los receptores asociadas a un aumento de los niveles de citoquinas inflamatorias, brotación de terminales de axones aferentes primarios en el cuerno dorsal de la médula espinal, interacción cruzada entre aferentes simpáticos y somatosensoriales, reducción del número de neuronas que contienen ácido gamma-aminobutírico en la médula espinal, e hiperexcitabilidad asociada a un aumento de la neurotransmisión glutamatérgica secundaria a la regulación al alza de los receptores de glutamato metabotrópicos en el asta dorsal.3,4,7,8
Neuropatía periférica diabética
Prevalencia, factores de riesgo e historia natural
La neuropatía periférica diabética (NPD) es muy frecuente. Aunque las estimaciones de prevalencia varían mucho en función de los criterios de evaluación empleados, hasta el 50% de las personas con diabetes tienen algún grado de DPN.9 La forma más prevalente de DPN es la polineuropatía sensoriomotora simétrica distal, que es también el evento más común que conduce a la amputación de las extremidades inferiores en pacientes con diabetes. El Estudio de Neuropatía Diabética de Rochester informó de alguna forma de neuropatía en el 60% de los sujetos con diabetes tipo 1 o tipo 2, y la prevalencia de polineuropatía fue del 48% en este grupo.10 Un informe reciente del grupo de estudio GOAL A1C indicó que el 37% de una muestra de 4.628 pacientes con diabetes tipo 2 tenía neuropatía. Dado que la prevalencia global de la diabetes (tanto de tipo 1 como de tipo 2) en los Estados Unidos es de 20,8 millones,11 estos resultados sugieren que hasta 7,7 millones de personas en este país pueden tener algún grado de DPN.
Los resultados de otros estudios epidemiológicos indican que la prevalencia de la DPN aumenta tanto con la edad como con la duración de la enfermedad.12 Los resultados del ensayo Diabetes Control and Complications Trial mostraron además que la hiperglucemia es un factor de riesgo significativo para el desarrollo de DPN en pacientes con diabetes tipo 1. Este ensayo a gran escala y a largo plazo demostró que un control glucémico estricto redujo la aparición de la neuropatía en un 69% durante un periodo medio de seguimiento de 6,5 años.13
Aunque la gravedad de la neuropatía en la DPN puede fluctuar, los síntomas dolorosos tienden a persistir durante años. La revisión de la historia natural de la enfermedad también sugiere que el dolor asociado a la DPN tiende a empeorar en la mayoría de los pacientes durante el seguimiento a largo plazo, aunque también puede producirse un dolor intenso al principio de la enfermedad.14
Clasificación de la DPN
La DPN puede clasificarse como aguda o crónica. La DPN aguda es una condición transitoria poco común que afecta a las extremidades inferiores y es angustiosa y ocasionalmente incapacitante. Esta afección aguda se produce en el contexto de un mal control glucémico o de una rápida mejora del control. La DPN crónica se define por los síntomas de dolor que han estado presentes durante al menos 6 meses.15
Síntomas de la DPN dolorosa
La neuropatía diabética se ha utilizado para describir un gran número de síndromes neuropáticos difusos y focales que resultan del daño a las fibras nerviosas somáticas o autonómicas periféricas (Tabla 3). Estos síndromes incluyen la polineuropatía sensoriomotora distal y simétrica, la neuropatía autonómica, la neuropatía motora proximal simétrica de las extremidades inferiores (amiotrofia), la neuropatía craneal, la radiculopatía/plexopatía, la neuropatía por atrapamiento y la neuropatía motora asimétrica de las extremidades inferiores.16
La polineuropatía sensoriomotora distal y simétrica, la forma más común de DPN, tiene un inicio insidioso. En la mayoría de las personas, las extremidades más distales (los dedos de los pies) son la primera parte del cuerpo que se ve afectada. Los síntomas de los pacientes con polineuropatía sensoriomotora simétrica pueden describirse como negativos (p. ej., pérdida de sensibilidad) o positivos (p. ej., dolor ardiente o debilidad muscular).15 La pérdida de pequeñas fibras no mielinizadas en estos pacientes puede predisponerlos a sufrir lesiones y a la ulceración del pie.16 Los pacientes con DPN también pueden experimentar el síndrome del túnel carpiano, o meralgia parestésica, y/o dolor en la distribución del nervio cutáneo femoral lateral. Los síntomas de la DPN pueden exacerbarse por la noche y pueden impedir el sueño, lo que da lugar a una fatiga secundaria, irritabilidad y disfunción miofascial.4
Muchos pacientes con polineuropatía sensoriomotora simétrica distal son asintomáticos en las primeras fases de la enfermedad, y puede ser necesaria una cuidadosa exploración física y pruebas sensoriales para detectar el síndrome. En el Estudio de Neuropatía Diabética de Rochester, alrededor del 48% de los sujetos evaluados tenían evidencias de polineuropatía, pero sólo el 15% eran sintomáticos.10 De forma similar, los resultados de 7892 pacientes en el estudio GOAL A1C indicaron neuropatía diagnosticada por el médico en el 18% de los pacientes, frente al 30% que demostró neuropatía de leve a moderada, y un 7% adicional con neuropatía grave demostrada por pruebas de monofilamento.17
El diagnóstico clínico de la DPN, especialmente en pacientes con polineuropatía sensoriomotora, puede ser difícil, porque los síntomas son variables, y van desde una ausencia total de dolor con la enfermedad quizás reflejada sólo por una úlcera en el pie insensible hasta un dolor muy intenso. Los síntomas y signos sensoriales de la DPN son más comunes que los síntomas motores, pero estos últimos pueden incluir una reducción de los reflejos del tobillo y/o una mínima debilidad muscular distal.18
Neuropatía neuropática
El herpes zóster está causado por una reactivación del virus de la varicela zóster (VZV), la infección primaria que causa la varicela en los niños.19 Tras la infección de la varicela, el VZV permanece latente en los ganglios sensoriales de todo el cuerpo. La reactivación es más común en individuos de edad avanzada y en aquellos con sistemas inmunitarios comprometidos. La reactivación da lugar a la erupción comúnmente conocida como herpes zóster, que se acompaña de dolor agudo. El dolor que persiste durante largos intervalos de tiempo después de que la erupción haya remitido es la neuralgia postherpética (NPH).19 Aunque las definiciones de la NPH varían, la establecida por la Academia Americana de Neurología es el dolor que persiste durante más de 3 meses después de la resolución de la erupción.20
La etiología de la NPH no se entiende completamente; sin embargo, se ha demostrado que los pacientes con esta enfermedad tienen daños en los nervios sensoriales, los ganglios de la raíz dorsal y el cuerno dorsal de la columna vertebral.21 Se cree que las partículas víricas se extienden a estos lugares tras la reactivación, y que esto se acompaña de inflamación, respuesta inmunitaria, hemorragia y daños en las neuronas sensoriales periféricas y sus procesos.22 También se sabe que la infección por el VZV puede invadir la médula espinal y los vasos sanguíneos del sistema nervioso central, causando una amplia gama de síntomas neurológicos graves.23
Prevalencia
La revisión de los resultados de los estudios epidemiológicos indica que puede haber hasta un millón de casos de herpes zoster en Estados Unidos cada año. También se ha estimado que entre el 9% y el 24% de estos pacientes desarrollarán NPH.4 El riesgo de NPH secundaria a la infección por herpes zoster aumenta progresivamente con la edad. Se ha estimado que la NPH sigue a la infección por herpes zóster en el 2% de las personas mayores de 40 años, en el 21% de las que tienen entre 40 y 60 años, y en el 40% de las mayores de 60 años.24 La disminución de la función del sistema inmunitario asociada a la edad explica la asociación entre la edad avanzada y el mayor riesgo de herpes zóster, aunque no se entiende la explicación del mayor riesgo de NPH en los pacientes de edad avanzada con herpes zóster. Los pacientes que padecen enfermedades o que reciben tratamientos que comprometen el sistema inmunitario también tienen un mayor riesgo de padecer una infección por herpes zóster y NPH. Se ha observado que la incidencia del herpes zóster es hasta 15 veces mayor en las personas seropositivas que en las que no están infectadas por el VIH, y que el riesgo de padecer esta afección también es elevado en los pacientes con enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin y leucemia, así como en los que se someten a un trasplante de médula ósea o de órganos sólidos.14,21
Otros factores que pueden aumentar el riesgo de infección por herpes zóster son el uso prolongado de corticosteroides, la quimioterapia y la radioterapia.21 La raza también parece influir en el riesgo de infección por herpes zóster. La evaluación de 3206 personas mayores de 64 años que viven en la comunidad indicó que los negros tenían una razón de momios de 0,25 frente a los blancos para el desarrollo de la infección por herpes zóster.25 Las características de la infección aguda asociadas con un mayor riesgo de NPH incluyen una mayor gravedad de la erupción y el dolor agudo, un deterioro sensorial más grave en el dermatoma afectado y malestar psicológico.14
Síntomas del herpes zóster y la neuralgia postherpética
Síntomas agudos.
El herpes zóster se presenta típicamente con un pródromo que dura de 3 a 4 días y que puede incluir hiperestesia, parestesias y/o disestesias quemantes o prurito a lo largo del dermatoma o dermatomas afectados. El dolor es la razón más común por la que los pacientes con herpes zoster buscan tratamiento. Este dolor suele describirse como ardor o escozor y suele ser implacable. Los dermatomas torácicos son los más afectados, pero cualquier dermatoma puede verse afectado. La división oftálmica del nervio trigémino es el nervio craneal que se ve afectado con mayor frecuencia en los pacientes con infección por herpes zóster.21 Estos síntomas agudos se resuelven poco después de la curación de la erupción en la mayoría de los pacientes, pero una gran minoría de ellos -sobre todo los ancianos- desarrollan síntomas característicos de la NPH.24
Neuralgia postherpética.
En la mayoría de los pacientes, el diagnóstico de la NPH no es difícil, porque recuerdan su erupción dolorosa sintomática en el dermatoma o dermatomas afectados. Los cambios de color de la piel y las cicatrices también pueden ayudar al diagnóstico. No existe una prueba diagnóstica sencilla para la NPH, y los pacientes con esta afección se identifican sobre la base de su presentación clínica y la exclusión de otros procesos de enfermedad que pueden imitar la NPH.22
Los pacientes con NPH pueden presentar una amplia gama de síntomas de NPH. Estos incluyen un dolor continuo que puede ser independiente de cualquier estímulo externo aparente, que los pacientes pueden notar con más frecuencia por la noche o cuando su atención no está centrada en alguna otra actividad. También es probable que los pacientes con NPH experimenten dolor en respuesta al tacto ligero, incluso con su ropa (es decir, alodinia). Algunos pacientes con NPH también pueden quejarse de dolor lancinante (breves sacudidas de dolor intenso). Los síntomas motores y autonómicos son raros en la NPH, pero los pacientes pueden presentar ocasionalmente dolor pleural u óseo, o una vejiga o un recto neurogénicos después de una infección por herpes zoster.26
Se ha sugerido que los pacientes que desarrollan NPH se clasifican en 3 subtipos: (1) un grupo de «nociceptores irritables» con una mínima desaferentación y alodinia evocada por el tacto debido a la entrada de nociceptores periféricos; (2) un grupo de desaferentación con una marcada pérdida sensorial y sin alodinia; y (3) un grupo de desaferentación con pérdida sensorial y alodinia debido a la reorganización central.27 Los pacientes con diferentes subtipos de NPH pueden responder de forma diferente a la terapia para la NP. Por ejemplo, se ha predicho que aquellos con NPH alodínica reciben el mayor beneficio de la anestesia local, mientras que este tratamiento puede ser menos eficaz en el grupo de desaferenciación.27
NP aguda y crónica asociada al cáncer
La NPH aguda y crónica es común en pacientes con cáncer. Los resultados de una evaluación de 593 pacientes con cáncer tratados por un servicio de dolor siguiendo las directrices de la Organización Mundial de la Salud para el alivio del dolor oncológico indicaron que 380 pacientes presentaban dolor nociceptivo, 32 presentaban PN agudo o crónico y 181 presentaban dolor mixto (nociceptivo y neuropático).28 Asimismo, los resultados de 187 pacientes consecutivos con cáncer y dolor indicaron que el 55% tenía PN agudo o crónico. Las localizaciones más frecuentes de las lesiones neurológicas fueron los nervios espinales y la médula espinal, la cauda equina, el plexo braquial y lumbosacro y los nervios periféricos. En 93 de estos pacientes, el dolor fue causado por una lesión neural en curso; mientras que, en 10 pacientes, la lesión neural era de larga duración y estable.29
Aunque está claro que tanto el cáncer como su tratamiento pueden causar PN agudo y crónico, la etiología de este dolor aún no se comprende del todo. Sin embargo, los resultados de estudios recientes de modelos animales de tumores específicos han aumentado nuestro conocimiento de la PN aguda y crónica relacionada con el cáncer.30 En este modelo, la inyección intramedular y la contención de células de sarcoma osteolítico en el fémur del ratón dan lugar a la destrucción del hueso y al comportamiento del dolor similar al de los pacientes con dolor por cáncer de hueso. El dolor en el modelo de ratón está asociado a la reorganización neuroquímica de las neuronas sensoriales que inervan el hueso con tumor y en los segmentos de la médula espinal inervados por aferentes primarios que suministran el hueso canceroso. Más recientemente, se ha demostrado que un anticuerpo contra el factor de crecimiento nervioso puede disminuir este dolor y reducir la reorganización periférica y central asociada a él.31,32
El diagnóstico del PN agudo y crónico en el paciente con cáncer es generalmente similar al de otros pacientes con dolor. Un estudio prospectivo, transversal, internacional y multicéntrico llevado a cabo por el Grupo de Trabajo sobre Dolor por Cáncer de la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor ha proporcionado una imagen completa del dolor en el paciente con cáncer. Los resultados de 1095 pacientes con dolor oncológico grave indicaron que el 92,5% tenía un dolor atribuible a su cáncer y el 20,8% tenía un dolor asociado al tratamiento. La duración media del dolor en estos pacientes fue de 5,9 meses. Aproximadamente dos tercios de los pacientes informaron de que la peor intensidad del dolor durante el día anterior a la encuesta era =7 en una escala de 10 puntos. La mayor intensidad del dolor se asoció a la presencia de dolor irruptivo, dolor somático y PN agudo o crónico. El análisis multivariante indicó que la presencia de dolor irruptivo y dolor somático se asociaba a un dolor más intenso. En general, el 71,6% de los pacientes de esta cohorte tenía dolor nociceptivo y el 39,7% tenía PN agudo o crónico.33
CONCLUSIÓN
El PN agudo o crónico es muy común, y a menudo se asocia con la diabetes, la infección por herpes zoster y el cáncer. La NDP es una complicación muy prevalente de la diabetes de larga duración, y los resultados recientes indican que afecta a más de un tercio de las personas con diabetes. La NPH ocurre con menos frecuencia, pero su prevalencia aumenta con la edad, y cabe esperar que el número de casos aumente a medida que la población envejece. El cáncer y su tratamiento también son causas comunes de NPH aguda y crónica. Los pacientes con cada una de estas afecciones pueden presentar una variedad de síntomas, y los resultados de al menos 1 estudio reciente sugieren que la NDP está sustancialmente infradiagnosticada.17 Una cuidadosa atención a los síntomas y a la historia del paciente puede facilitar el diagnóstico tanto de la NDP como de la NPH.