Descripción del estudio propuesto A. Base científica: El abuso y la dependencia del alcohol representan un espectro de comportamientos inadaptados con un enorme impacto en la salud pública, especialmente para la población de veteranos de Estados Unidos. Los síntomas depresivos son frecuentemente comórbidos con los trastornos por consumo de alcohol, pero a pesar del uso frecuente de los inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS) en la práctica clínica, los ensayos clínicos con estos agentes para los trastornos por consumo de alcohol han arrojado resultados contradictorios en cuanto a su impacto en la conducta de beber.
La caracterización de los sujetos dependientes del alcohol sobre la base de variables demográficas, la gravedad de la adicción y la sintomatología psiquiátrica ha revelado una divergencia en la respuesta al tratamiento con ISRS entre los diferentes subtipos de alcohólicos (dependencia menos grave «Tipo A» frente a la más grave «Tipo B». Los alcohólicos de tipo A han mostrado una tendencia hacia la disminución de la conducta de beber en los ensayos clínicos con ISRS, mientras que los alcohólicos de tipo B mostraron una tendencia en la dirección opuesta. La bibliografía no ofrece una explicación para esta divergencia y, por lo tanto, no está claro cómo pueden aplicarse clínicamente estos resultados de la investigación.
Como la infusión intravenosa (iv) de citalopram (40 mg) evita el metabolismo hepático, una única infusión produce una concentración clínicamente relevante en el cerebro humano, y la concentración cerebral permanece estable hasta 4 h después de la infusión, y es bien tolerada. Una sola infusión reduce el potencial de unión de los receptores dopaminérgicos estriatales en una magnitud comparable al efecto del tratamiento oral crónico con citalopram, medido mediante tomografía por emisión de positrones (PET). La experiencia subjetiva de ansia por el alcohol en individuos dependientes del alcohol se ha asociado con la disminución de la disponibilidad de los receptores de dopamina en el estriado mediante PET.
Significado de la investigación: El abuso y la dependencia del alcohol se producen en una tasa más alta en los veteranos que en el conjunto de la población estadounidense, y la presencia de síntomas depresivos comórbidos amplifica los riesgos para la salud de los veteranos afectados. Aunque existen medicamentos aprobados por la FDA para tratar la dependencia del alcohol, su eficacia general es baja en comparación con los tratamientos psicosociales disponibles. Dado que los ISRS se utilizan con frecuencia en poblaciones de veteranos con síntomas depresivos y trastornos por consumo de alcohol, existe la certeza de que muchos veteranos con dependencia del alcohol de tipo B están recibiendo una intervención farmacológica que puede exacerbar su conducta de consumo de alcohol, aumentando así la morbilidad. Una mejor comprensión de las variables clínicas a nivel del paciente que pueden conferir una mala respuesta al tratamiento con ISRS permitiría a los clínicos contar con mejores herramientas para distinguir a los veteranos dependientes del alcohol que tienen más probabilidades de empeorar, y evitar que lo que pretendía ser una intervención médica beneficiosa empeore el curso clínico del veterano. Esta investigación es muy adecuada para una población de Veteranos debido a la alta proporción de Veteranos con dependencia del alcohol.
C. Objetivos del programa: El candidato tiene una sólida formación en psiquiatría clínica de la adicción, y busca lograr dos objetivos a través del programa de formación propuesto: 1) convertirse en un experto en el campo de la investigación de la adicción al alcohol en humanos, y 2) aprender las técnicas de investigación de la TEP. El entorno de trabajo del candidato en el West Los Angeles Veterans Administration Medical Center (WLAVA), en colaboración con sus colegas de la UCLA, ofrece una infraestructura ideal para esta formación. Tendrá como mentores a reconocidos expertos en estas áreas, los doctores Arthur Brody, y Edythe London. Los mentores tienen varios estudios en curso financiados por los NIH y la VA en la investigación del alcohol y otros trastornos adictivos con fuertes vínculos con la infraestructura de investigación PET de la VA. Como parte de la formación, el candidato asistirá a varios cursos y talleres en la UCLA sobre temas fundamentales de neuroimagen con relevancia para la PET (estadística, neuroimagen, neuroanatomía), así como cursos sobre las bases neurobiológicas de la adicción. También asistirá a conferencias anuales sobre dependencia del alcohol (reunión anual de la Sociedad de Investigación sobre el Alcoholismo) y sobre neuroimagen (por ejemplo, la reunión anual de la Sociedad de Medicina Nuclear), y se reunirá con sus mentores regularmente. El candidato tiene previsto presentar una beca NIH R01 y/o VA Merit Review hacia el final del periodo de concesión. A largo plazo, planea fundar una carrera de investigación independiente estudiando enfoques neurofarmacológicos para tratar y comprender los trastornos por uso de sustancias, centrándose principalmente en el alcohol.
D. Diseño y métodos del proyecto: Este proyecto propone estudiar a 20 individuos en cada uno de los 3 grupos (dependencia del alcohol de tipo A, dependencia del alcohol de tipo B y sujetos de control sanos) para un estudio doble ciego, controlado con placebo, dentro de los sujetos, en régimen ambulatorio, con citalopram iv (40 mg y solución salina, en orden contrabalanceado) y exploración PET fallypride. Los participantes deben gozar de buena salud física, no tener antecedentes de síntomas complicados de abstinencia de alcohol (por ejemplo, convulsiones, delirium tremens), tener entre 21 y 55 años de edad y no tomar medicamentos psicoactivos. La tipología entre los sujetos dependientes del alcohol se evaluará según Kampman et al. (2007). Los objetivos del proyecto son 1) Determinar si el citalopram iv (40 mg) afecta a las medidas de craving de alcohol en comparación con una infusión ciega de control salino; 2) determinar el cambio en la disponibilidad del receptor dopaminérgico D2/3 estriatal (medido como potencial de unión para el radiotrazador) con el citalopram iv (40 mg) en comparación con el salino iv mediante la exploración PET fallypride; y 3) evaluar si los cambios en la disponibilidad del receptor D2/3 estriatal con citalopram iv (40 mg, en comparación con el control de solución salina iv) están relacionados con las medidas de ansia de alcohol entre los sujetos.
E. Descripción de la(s) intervención(es)/tratamiento(s): A través de la publicidad en Internet, se invitará a los participantes interesados a llamar a un número de teléfono para realizar un cribado telefónico anónimo, y los individuos que superen el cribado telefónico serán invitados a la WLAVA para una visita de cribado. Los sujetos potenciales cumplirán con los criterios de dependencia del alcohol (a través de la SCID; excepto los sujetos de control), no tendrán un uso actual de medicación psicotrópica, estarán en buena salud física (según la evaluación de la historia clínica y el examen físico y el análisis de laboratorio), y no tendrán una dependencia actual de otras sustancias de abuso (SCID; aparte de la nicotina). Tras el cribado, se invitará a los participantes cualificados a participar en una resonancia magnética estructural (sMRI) con fines de registro de la TEP, y en dos sesiones experimentales de un día de duración en WLAVA, en las que se someterán a infusiones con citalopram iv (40 mg y solución salina, doblemente ciego); al menos una semana separará los días de infusión para permitir que los participantes vuelvan a su funcionamiento de base entre sesiones. Después de cada infusión, los participantes se someterán a unos 30 minutos de cuestionarios en papel y en ordenador diseñados para evaluar medidas del estado de ánimo y otros síntomas psiquiátricos, y a unos 15 minutos de evaluación de la línea de base y del deseo de consumir alcohol inducido por una señal. Posteriormente, los participantes se someterán a una exploración PET con fallypride (~2h) para evaluar la disponibilidad del receptor D2/3 estriatal. Una vez finalizadas las infusiones y las exploraciones PET, los participantes serán dados de alta del estudio. Los participantes serán compensados por su participación de acuerdo con las directrices de investigación de la VA.