La identificación de la asociación de una mutación del gen JAK2 con las neoplasias mieloproliferativas crónicas (NMPc) negativas para BCR-ABL(1,2) ha permitido avances significativos en el conocimiento de este grupo de enfermedades hematológicas. El gen JAK2, situado en el cromosoma 9p24, codifica la proteína JAK2, que es una tirosina quinasa citoplasmática que desempeña un papel importante en la transducción de señales de diversos factores de crecimiento hematopoyéticos. La mutación JAK2V617F da lugar a la sustitución del aminoácido valina por fenilalanina en el dominio de la pseudocinasa (JH2) causando la activación constitutiva del dominio de la cinasa (JH1) y la hipersensibilidad a los factores de crecimiento proteico.
Entre los casos de NMPc BCR-ABL negativo, la mutación JAK2617F se produce con una frecuencia del 96% en la policitemia vera (PV), y del 50% de los pacientes con trombocitemia esencial (TE) y mielofibrosis crónica idiopática (MF)(2). La asociación de esta mutación con la NMPc BCR-ABL negativa ha contribuido a mejorar el diagnóstico, la clasificación y el tratamiento de los pacientes, en particular con respecto a la PV. Tefferi y Pardanani(3) sugirieron que la investigación de la mutación JAK2V617F en la sangre periférica debería integrarse en la evaluación inicial de los pacientes con sospecha de diagnóstico de PV y de aquellos con trombocitosis de causa desconocida, con complicaciones trombóticas, incluyendo trombosis cerebral o abdominal, y otras manifestaciones clínicas de enfermedades mieloproliferativas.
También se encontraron otras mutaciones menos frecuentes en el gen JAK2 en pacientes con PV JAK2V617F-negativa, así como en otras neoplasias mieloproliferativas. Varios estudios informan de deleciones, mutaciones puntuales y duplicaciones(4) que afectan principalmente a los siete residuos de aminoácidos altamente conservados (F537-F547) de la proteína JAK2. Los pacientes de PV positivos para estas mutaciones suelen ser heterocigotos para la mutación y se caracterizan por el predominio de la mielopoyesis, los niveles séricos de eritropoyetina por debajo de lo normal y la menor edad en el momento del diagnóstico(3-5). La evolución clínica de estos pacientes es similar a la de los pacientes con PV JAK2V617F-positiva(5).
La mutación V617F del gen JAK2 desencadena tres manifestaciones clínicas y existen evidencias de que eventos genéticos y epigenéticos adicionales contribuyen a la patogénesis(6). Además, otros genes, como los genes MPL, TET2 y ASXL1, también pueden estar mutados y la acumulación de mutaciones puede explicar los diferentes fenotipos observados en la NMP.
El gen MPL, situado en el cromosoma 1p34, codifica el receptor de la trombopoyetina (cMPL). Su expresión es importante para el crecimiento y la supervivencia de los megacariocitos. Algunas mutaciones en este gen dan lugar a una ganancia de función y se han asociado a trombocitosis, esplenomegalia, mielofibrosis y un mayor riesgo de trombosis(7). Se observaron mutaciones en el dominio transmembrana de cMPL en nueve pacientes negativos para la mutación JAK2V617F (MPLW515L y MPLW515K); también se detectaron mutaciones en pacientes positivos para JAK2V617F.
El gen TET2 (4q24) tiene muchas mutaciones (frameshift, missense, nonsense) que se observan en pacientes JAK2V617F cMPN-positivos (17%) y JAK2V617F-negativos (7%), con frecuencias mutacionales de aproximadamente el 16% en PV, el 5% en ET, el 17% en MF, el 14% en MF post-PV, el 14% en MF post-TE y el 17% en MPN en fase blástica(8). La función principal de la proteína TET2 es la conversión de la 5-metil-citosina en 5-hidroximetil-citosina; en última instancia, afecta a la regulación epigenética de la transcripción.
El gen ASXL1 se mapea en el cromosoma 20q11.1 y pertenece a la familia de genes potenciadores del trithorax y polycomb. Se cree que la función de este gen incluye una actividad dual activadora/supresora de la transcripción e incluye la represión de la transcripción mediada por el receptor de ácido retinoico. Las mutaciones en este gen están asociadas a los síndromes mielodisplásicos (SMD) y a la leucemia mielomonocítica crónica (LMC)(9). En un estudio reciente de 300 pacientes con un espectro de neoplasias mieloides no NMP, se encontraron mutaciones del gen ASXL1 en 62 pacientes (~21%): ~7% en SMD sin exceso de blastos, 11-17% en SMD con sideroblastos en anillo, 31% en SMD con exceso de blastos, 23% en leucemia mieloide aguda (LMA) post SMD, 33% en LMC y 30% en LMA primaria. Se observó que las mutaciones del gen ASXL1 se producen en las NMP tanto en la fase crónica como en la fase blástica. En un estudio de 64 pacientes con TE (n = 35), MF (n = 11), PV (n = 10), NMP en fase blástica (n = 5) y NMP no clasificables (n = 3), se identificaron mutaciones de este gen en heterocigosis en cinco pacientes JAK2V617F-negativos (~ 8%; 3 MF, 1 TE y 1 TE en fase blástica)(10).
Hay otros informes en la literatura que asocian mutaciones genéticas a la NMPc negativa para BCR-ABL. El conocimiento de la interacción genotipo-fenotipo podría dilucidar los mecanismos moleculares y contribuir a mejorar el diagnóstico, el estado y el tratamiento de los pacientes con TE, MF y PV.