Introducción
La migraña y la cefalea tensional son los trastornos primarios del dolor de cabeza más comunes que afectan al 80% de las personas en todo el mundo.1 La estimación global de la prevalencia de la cefalea migrañosa mostró que la migraña afecta a 1 de cada 10 personas en todo el mundo.2 Afecta al 6% de los hombres y al 18% de las mujeres y tiene un pico de incidencia en edades comprendidas entre los 25 y los 55 años.3 Un análisis sistemático para el Estudio de la Carga Global de la Enfermedad (GBD) en 2015 consideró la migraña como el segundo mayor contribuyente de años de vida ajustados por discapacidad (AVAD) entre todos los trastornos neurológicos.4
Las crisis de migraña se caracterizan por ser de moderadas a graves, pulsátiles, unilaterales, asociadas a náuseas, vómitos, fonofobia y fotofobia. El ataque suele durar entre varias horas y 2-3 días.5 Alrededor del 25% de los pacientes con migraña perciben un aura, que es una alteración transitoria de la función visual, sensorial, del lenguaje o motora que precede al ataque de migraña. La migraña está causada por la liberación de mediadores inflamatorios que producen dolor alrededor de los nervios craneales y los vasos sanguíneos. Dichos mediadores inducen una disfunción del músculo liso vascular.6,7
Las opciones para el tratamiento de la migraña siguen siendo insatisfactorias debido a la falta de eficacia notificada y a los importantes efectos secundarios. Por lo tanto, siguen siendo urgentes los esfuerzos para identificar una terapia más eficaz y bien tolerada para prevenir la migraña.8
En los últimos años, se ha informado de que la deficiencia de vitamina D es un problema de salud pública mundial. La prevalencia de la deficiencia de vitamina D oscila entre el 30% y el 50% en poblaciones normales.9,10 A pesar de la alta exposición al sol en los países de Oriente Medio, estos países se consideran entre las zonas de alta prevalencia de la deficiencia de vitamina D en el mundo.11
Existen pruebas sólidas que apoyan una asociación entre la deficiencia de vitamina D y el dolor crónico.12 Se ha dirigido mucha preocupación hacia la presencia de una posible relación entre la vitamina D y la migraña.13-15 Se descubrió que la vitamina D tiene un papel en las vías implicadas en la patogénesis de la migraña, incluyendo la sensibilización al dolor, la inflamación y la disfunción inmunológica.16,17 A nivel molecular, Motaghi et al revelaron que los polimorfismos del gen del receptor de la vitamina D (VDR) pueden aumentar el riesgo de desarrollar migraña sin aura.18
Objetivo de este trabajo
El objetivo de este trabajo fue investigar la diferencia en los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D (25(OH) vit D) entre pacientes con cefalea migrañosa y controles sanos. Los objetivos secundarios fueron determinar las diferencias en las características de la cefalea según el estado de la vitamina D y correlacionar el nivel sérico de 25(OH)-vitamina D con la duración, la frecuencia y la gravedad de los ataques de cefalea migrañosa.
Materiales y métodos
Diseño del estudio
El presente estudio es un estudio de casos y controles. Se llevó a cabo en 40 pacientes diagnosticados de cefalea migrañosa con o sin aura y 40 controles sanos normales. Los pacientes fueron reclutados en el período comprendido entre octubre de 2017 y octubre de 2018 en la clínica ambulatoria de Neurología y la clínica del Dolor en el Hospital Universitario de Beni-Suef, Egipto. Se obtuvo un consentimiento informado por escrito de cada participante en este estudio o del padre o tutor legal para los participantes menores de 18 años. El estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki. El estudio fue aprobado por el comité ético local de la Facultad de Medicina de la Universidad de Beni-Suef, Egipto. El número de referencia del comité es FWA00015574.
Criterios de inclusión
Los pacientes seleccionados cumplían los criterios para el diagnóstico de cefalea migrañosa basados en los criterios de diagnóstico de la Clasificación Internacional de Trastornos de Cefalea-II (ICHD-II).7 La edad de los pacientes seleccionados oscilaba entre los 15 y los 55 años.
Criterios de exclusión
Los pacientes del grupo de migraña fueron excluidos del estudio si tenían cefalea secundaria, papiledema bilateral o una resonancia magnética que mostrara una lesión cerebral estructural. También se excluyeron los pacientes con antecedentes de enfermedades médicas o metabólicas concomitantes que se sabe que afectan al nivel de vitamina D, como trastornos infecciosos, enfermedades hepáticas o renales, enfermedades gastrointestinales, cáncer, sarcoidosis o tuberculosis. Los participantes de ambos grupos fueron excluidos del estudio si habían consumido suplementos de vitamina D en los 3 meses anteriores (cualquier dosis); o si estaban tomando medicamentos que pudieran afectar al nivel sérico de vitamina D, como glucocorticoides, diuréticos tiazídicos o estatinas. Las embarazadas también fueron excluidas del estudio.
Los participantes de este estudio fueron sometidos a lo siguiente
Historia de toma de datos con respecto a
La frecuencia de los ataques de cefalea/mes, la duración de los ataques de cefalea, la presencia de aura, náuseas/vómitos, fono/fotofobia, manifestaciones autonómicas, alodinia y resistencia a los medicamentos.
Evaluación de la migraña
El Headache Impact Test-6 (HIT-6)
Consta de seis ítems: dolor, funcionamiento de roles, funcionamiento social, vitalidad, malestar psicológico y funcionamiento cognitivo. El paciente tiene que responder a cada una de las seis preguntas utilizando una de las cinco respuestas siguientes: «siempre», «muy a menudo», «a veces», «rara vez» o «nunca». La puntuación total de la HIT-6 oscila entre 36 y 78, donde una puntuación más alta de la prueba indica un mayor impacto de la cefalea migrañosa en las actividades diarias.19,20
Escala de gravedad de la migraña (MIGSEV)
Se utiliza para evaluar la gravedad de la migraña. Incluye los siguientes ítems: náuseas, tolerabilidad, incapacidad en las actividades diarias e intensidad del dolor. Clasifica a los pacientes según la intensidad del dolor de cabeza en tres grupos: leve, moderado y grave.21
Evaluación de laboratorio
Se tomaron muestras de sangre venosa de todos los sujetos incluidos en ayunas a primera hora de la mañana (5 mL) en tubos lisos de 6 mL y se centrifugaron en los 30 minutos siguientes a la recogida. Las muestras de suero se congelaron a -20°C. Se consideró que la 25-hidroxivitamina D en suero era el indicador más fiable para evaluar el estado de la vitamina D, por lo que se midió mediante un ensayo inmunoenzimático (ELISA) utilizando el equipo Stat Fax 303Plus. El rango de medición fue de 5-120 ng/mL. Los resultados de la vitamina D sérica se clasificaron en deficiencia o insuficiencia (vitamina D sérica<30 ng/mL) y suficiencia (vitamina D sérica≥30 ng/mL).
Métodos estadísticos
El cálculo del tamaño de la muestra se realizó mediante el software G*Power versión 3.1.9.2 basado en un estudio piloto realizado con anterioridad al presente estudio. La probabilidad de error tipo I (α) fue del 5%, y la potencia (1-β) fue del 80%. Se necesitó un total de 80 participantes para la significación estadística (40 pacientes y 40 controles sanos de edad y sexo parecidos). Los datos se codificaron e introdujeron utilizando: el paquete estadístico para ciencias sociales versión 18 (SPSS v 18). Se utilizó la prueba t de Student de muestra independiente para comparar las medias de las variables cuantitativas en los grupos de migraña y de control. Se utilizó la prueba de la chi-cuadrado para comparar los datos categóricos en los grupos de migraña y de control, así como en los pacientes con migraña con un nivel normal de vitamina D y los que presentaban una deficiencia de la misma. Se utilizó el coeficiente de correlación de Pearson (r) para describir el grado de relación entre el nivel sérico de 25(OH)-vitamina D y la duración del ataque de migraña en horas, la frecuencia de los ataques/mes, la escala MIGSEV y la escala HIT-6. El valor de probabilidad/significación (valor P) ≥0,05 no es estadísticamente significativo y <0,05 es estadísticamente significativo.
Resultados
La edad media de los pacientes del grupo de migraña (n=40) fue de 32,18±7,47 años, mientras que, la edad media de los sujetos del grupo de control (n=40) fue de 28,8±8,25 años. En el grupo de migraña, el 30% (n=12) de los pacientes eran hombres y el 70% (n=28) eran mujeres, mientras que en el grupo de control, el 35% (n=14) de los sujetos eran hombres y el 65% (n=26) eran mujeres. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos ni en la edad (valor P=0,059) ni en el sexo (valor P=0,633) (Tabla 1).
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Tabla 1 Datos demográficos de los pacientes y del grupos de control |
Las características clínicas de la migraña en cuanto a la duración del ataque en horas frecuencia de los ataques/mes, lado de la migraña, aura, fonofobia/fotofobia, manifestaciones autonómicas, alodinia, resistencia a los medicamentos, escala MIGSEV y escala HIT-6 se demuestran en las Tablas 2 y 3.
El valor medio del nivel sérico de 25(OH)-vitamina D para los pacientes del grupo de migraña (n=40) fue de 32,11±18,93 ng/mL, mientras que, el valor medio del nivel sérico de 25(OH)-vitamina D para los sujetos del grupo de control (n=40) fue de 41,86±17,52 ng/mL. Hubo una diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos (valor P=0,019) (Tabla 4). En el grupo de migraña, el 35% de los pacientes (n=14) tenía un nivel de vitamina D normal (≥30 ng/mL) y el 65% (n=26) tenía deficiencia de vitamina D (<30 ng/mL), mientras que, en el grupo de control, el 70% (n=28) de los sujetos tenía un nivel normal de vitamina D (≥30 ng/mL) y el 30% (n=12) tenía deficiencia de vitamina D (<30 ng/mL). Hubo una diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos (valor P =0,002) (Tabla 5).
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Tabla 2 Características clínicas de la migraña en el grupo características de la migraña en el grupo de pacientes |
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Tabla 3 Escalas para la evaluación de la migraña en el grupo de pacientes |
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Tabla 4 25(OH)-vitamina D en pacientes con migraña y grupo de control |
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Tabla 5 Frecuencia de la deficiencia de vitamina D en los pacientes y grupo de control |
Los pacientes con migraña y los controles se estratificaron según el nivel sérico de 25(OH)-vitamina D en sujetos con deficiencia severa de vitamina D (<12 ng/mL), sujetos con deficiencia leve de vitamina D (12-24 ng/mL) y sujetos con vitamina D óptima (≥25 ng/mL). Hubo una diferencia estadísticamente significativa entre los pacientes con migraña y los controles (valor P =0,023) (Tabla 6, Figura 1).
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Tabla 6 Estratificación de los pacientes con migraña y los controles según el nivel sérico de 25(OH)-vitamina D en suero |
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Estratificación de los pacientes con migraña y los controles según el nivel sérico de 25(OH)-vitamina D. |
Hubo una diferencia estadísticamente significativa entre los pacientes con migraña con un nivel normal de vitamina D y los que tenían una deficiencia de vitamina D respecto a la presencia de aura (χ2=3,913, P-value=0,048, Odds ratio=4.28, IC 95%=0,963-19,007), fonofobia/fotofobia (χ2=6,593, valor P=0,01, Odds ratio=6, IC 95%=1,445-24,919), manifestaciones autonómicas (χ2=5.358, P-value=0,021, Odds ratio=9,533, 95% CI=1,08-84,139), alodinia (χ2=3,956, P-value=0,047, Odds ratio=4, 95% CI=0.983-16,271), y resistencia a los medicamentos (χ2=3,913, P-value=0,048, Odds ratio=4,28, 95% CI=0,963-19,007) (Tabla 7).
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Tabla 7 Efecto de la deficiencia de vitamina D en las características clínicas de la migrañap características clínicas de la migraña |
Hubo una correlación negativa estadísticamente significativa entre el nivel sérico de 25(OH)-vitamina D en suero y la duración del ataque en horas (coeficiente r=-0.552, valor P ˂0.001), la frecuencia de los ataques/mes (coeficiente r=-0,629, valor P ˂0,001), la escala MIGSEV (coeficiente r=-0,492, valor P=0,001) y la escala HIT-6 (coeficiente r=-0,506, valor P=0,001) (Tabla 8).
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Tabla 8 Correlación entre el nivel de 25(OH)-vitamina D en suero y las características clínicas de la migraña |
Discusión
El papel de la vitamina D se discute recientemente como un factor clave en las enfermedades neurovasculares.22,23 La relación causal entre la deficiencia de vitamina D y la cefalea migrañosa sigue siendo desconocida debido principalmente al escaso número de estudios, a los resultados contradictorios y a la falta de grandes ensayos clínicos aleatorios que evalúen los efectos beneficiosos de la suplementación con vitamina D en la cefalea migrañosa.24
El objetivo de este trabajo fue investigar la diferencia en los niveles séricos de 25(OH)-vitamina D entre los pacientes con cefalea migrañosa y los controles sanos. Los objetivos secundarios fueron determinar las diferencias en las características de la cefalea según el estado de la vitamina D y correlacionar el nivel sérico de 25(OH)-vitamina D con la duración, la frecuencia y la gravedad de los ataques de cefalea migrañosa.
El presente estudio reveló que los pacientes con cefalea migrañosa tenían un nivel sérico de 25(OH)-vitamina D significativamente menor en comparación con los controles. Se observó que la incidencia de aura, fonofobia/fotofobia, manifestaciones autonómicas, alodinia y resistencia a los medicamentos era significativamente mayor en los migrañosos con deficiencia de vitamina D que en los que tenían una vitamina D normal. Hubo una correlación negativa estadísticamente significativa entre el nivel sérico de 25(OH)-vitamina D y la duración de los ataques en horas, la frecuencia de los ataques/mes, la escala MIGSEV y la escala HIT-6.
Tales resultados coincidieron en líneas generales con una serie de estudios recientes. Wheeler informó de una disminución significativa del nivel sérico de vitamina D en pacientes con migraña crónica en comparación con los controles. En su estudio, reveló que el 14,8% de los pacientes con migraña crónica tenían un nivel sérico de vitamina D inferior a 20 ng/mL y el 25,9% de los pacientes tenían un nivel sérico de vitamina D entre 20 y 30 ng/mL.13Además, Togha et al descubrieron que un nivel de vitamina D en suero entre 50 y 100 ng/mL se asociaba con una probabilidad entre un 80 y un 83% menor de padecer migraña que aquellos con niveles de 25(OH)D en suero inferiores a 20 ng/mL.25
Se realizó un informe de un caso en dos pacientes femeninas con migraña menstrual que sufrían deficiencia de vitamina D. Con el consumo de vitamina D (1600-1200 UI al día) durante 2 meses de tratamiento, se produjo una disminución significativa de la frecuencia de los ataques de cefalea migrañosa en ambas pacientes.15 Otro estudio se realizó en pacientes posmenopáusicas con migraña y deficiencia de vitamina D. Tras la administración de suplementos de vitamina D, se produjo una reducción significativa de la frecuencia y la duración de los ataques de cefalea migrañosa.14
Gazerani et al. obtuvieron resultados similares y descubrieron que los pacientes con migraña que recibían suplementos de vitamina D mostraban una disminución significativa de la frecuencia y la duración de los ataques de cefalea migrañosa en comparación con los que recibían placebo. Sin embargo, la gravedad de la migraña, los umbrales de dolor por presión y los síntomas relacionados con la migraña, es decir, el aura, las náuseas, la foto/fonofobia y la alodinia, no mostraron un patrón de cambio significativo a lo largo del tiempo para ninguno de los grupos (vitamina D frente a y placebo).26
En contraste con nuestros hallazgos, Zandifar et al no revelaron ninguna relación entre el nivel de vitamina D en plasma y la gravedad de los ataques de cefalea por migraña. Además, los niveles plasmáticos de vitamina D no fueron diferentes entre los elementos de la MIGSEV.27
De forma similar, un estudio transversal realizado en 11.614 participantes reveló una relación insignificante entre la deficiencia de vitamina D y la migraña. Sorprendentemente, hubo una asociación significativa entre la deficiencia de vitamina D y la cefalea no migrañosa.28
Se sugirieron diferentes mecanismos para la relación causal entre la deficiencia de vitamina D y la migraña. Uno de ellos fue el bajo nivel sérico de magnesio comunicado en pacientes con deficiencia de vitamina D. Curiosamente, se ha demostrado que existe una correlación positiva entre las concentraciones séricas de 25(OH)-vitamina D y el magnesio. Se sabe que la deficiencia de magnesio desempeña un papel en la patogénesis de la migraña (especialmente la migraña menstrual). Después de corregir la deficiencia de magnesio, las características de la cefalea migrañosa mejoraron significativamente.29
Otra explicación de la asociación observada entre la deficiencia de vitamina D y la migraña puede ser los efectos antiinflamatorios de la vitamina D, que podrían afectar a la neuroinflamación asociada a la migraña.30 Múltiples estudios demostraron que la vitamina D, a niveles fisiológicos, puede suprimir la producción de citoquinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral-α y la interleucina-6.31 La vitamina D también provoca un aumento de la producción de la citoquina antiinflamatoria, la interleucina-10.32
Además, la vitamina D, en su forma activa 1,25(OH)2D, puede inhibir la síntesis de óxido nítrico sintasa inducible, que genera óxido nítrico (NO).33 El NO estimula la síntesis y la liberación del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) de las neuronas del ganglio trigémino, que a su vez estimula la liberación de NO. Por lo tanto, esto podría conducir a un bucle de retroalimentación positiva que puede aumentar y mantener los procesos inflamatorios dentro del ganglio del trigémino. Esto contribuye a la sensibilización de los nociceptores meníngeos durante la migraña.34
Tomados en conjunto, estos hallazgos pueden explicar la relación notificada entre la deficiencia de vitamina D y la migraña, pero el mecanismo preciso que subyace en el papel real de la vitamina D en la patogénesis de la migraña aún está por dilucidar.
Se deben realizar ensayos clínicos bien diseñados con un mayor número de pacientes y de mayor duración para investigar los efectos de la corrección de la deficiencia de vitamina D en las características, la frecuencia, la gravedad y la duración de los ataques de cefalea migrañosa. Las investigaciones posteriores también deberían dirigirse a explorar los mecanismos moleculares y celulares que subyacen al efecto de la deficiencia de vitamina D en el aumento de las probabilidades de desarrollar aura, fonofobia/fotofobia, manifestaciones autonómicas, alodinia y resistencia a los medicamentos en pacientes con migraña.
Conclusión
Los pacientes con migraña tienen un nivel sérico de 25(OH)-vitamina D significativamente más bajo en comparación con los controles y esto hace que se tome conciencia de la necesidad de examinar el estado de la vitamina D en los pacientes con migraña. La incidencia del aura, la fonofobia/fotofobia, las manifestaciones autonómicas, la alodinia y la resistencia a los medicamentos fueron significativamente mayores en los migrañosos con deficiencia de vitamina D que en los que tenían una vitamina D normal. Hubo una correlación negativa estadísticamente significativa entre el nivel sérico de 25(OH)-vitamina D y la duración, la frecuencia y la gravedad de los ataques de cefalea migrañosa.