Terapia antiplaquetaria
No se ha demostrado que la terapia antiplaquetaria prevenga la isquemia cerebrovascular en pacientes con enfermedad carotídea asintomática. No obstante, los pacientes asintomáticos deben ser tratados con aspirina (81 a 325 mg diarios) para reducir los eventos isquémicos en otros lechos arteriales. El estudio Asymptomatic Cervical Bruit (ACB) se diseñó para investigar el efecto de la aspirina en las tasas de ictus en pacientes asintomáticos con una estenosis de la arteria carótida del 50% o superior. Este pequeño estudio tuvo una potencia significativamente baja (se inscribieron 372 pacientes), y las tasas de eventos después de casi 2 años de seguimiento fueron similares: 12,3% en el grupo de placebo y 11% en el grupo de aspirina (p = 0,61).57
Ningún otro ensayo aleatorio ha examinado el papel del tratamiento antiplaquetario en pacientes asintomáticos con enfermedad de la arteria carótida cervical. Las directrices del ACC/AHA/ASA dan una recomendación de clase I (nivel de evidencia A) para el tratamiento con aspirina en pacientes asintomáticos con enfermedad de la arteria carótida para prevenir el IM y otros eventos cardiovasculares isquémicos.20
En cambio, el papel del tratamiento antiplaquetario ha sido bien estudiado y establecido en pacientes con enfermedad cerebrovascular sintomática.58 Entre los pacientes con enfermedad carotídea sintomática, el tratamiento con aspirina logró una modesta reducción del riesgo relativo de ictus recurrente del 13%.59 El tratamiento con clopidogrel se evaluó en el ensayo Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events (CAPRIE) para reducir el riesgo relativo del resultado compuesto de IM, AVC o muerte vascular en pacientes con eventos isquémicos cerebrales previos. En un subgrupo de pacientes inscritos después de sufrir un ictus, clopidogrel consiguió una reducción del riesgo no significativa del 7,3% (IC del 95%, -5,7 a 18,7) en comparación con el tratamiento con aspirina.60
La evidencia de pequeños estudios sugiere que el tratamiento antiplaquetario dual puede ser especialmente beneficioso en pacientes con estenosis de la arteria carótida recientemente sintomática del 50% o más, pero la evidencia de ensayos más amplios es menos convincente. Las señales micrométricas (MES) detectadas durante un registro Doppler transcraneal de una hora son marcadores de futuros accidentes cerebrovasculares o AIT. El estudio Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis (CARESS) incluyó a pacientes recientemente sintomáticos con estenosis de la arteria carótida del 50% o más y examinó el efecto del tratamiento con aspirina y clopidogrel sobre la frecuencia de las EME. La proporción de pacientes con microembolias detectadas tras 7 días de tratamiento con aspirina y clopidogrel se redujo en un 44% (IC del 95%, 13,8 a 58,0; p = 0,0046) en comparación con los pacientes tratados sólo con aspirina61. El estudio Clopidogrel más aspirina frente a aspirina sola para reducir la embolización en pacientes con estenosis sintomática aguda de la arteria cerebral o carótida (CLAIR) examinó una población de pacientes similar y demostró que el tratamiento con aspirina y clopidogrel logró una reducción del riesgo relativo del 42,4% (IC del 95%, 4,6 a 65,2; p = 0,025) en presencia de EME en comparación con la monoterapia con aspirina62.
La evidencia de ensayos clínicos aleatorios más amplios sobre la terapia antiplaquetaria dual es menos convincente (Tabla 36-1). La terapia combinada de aspirina y clopidogrel se examinó en el ensayo Aspirina y Clopidogrel Comparado con Clopidogrel Solo Después de un Accidente Cerebrovascular Isquémico Reciente o un Ataque Isquémico Transitorio en Pacientes de Alto Riesgo (MATCH) de prevención secundaria de accidentes cerebrovasculares y no pudo mostrar un beneficio general en comparación con la monoterapia con clopidogrel, aunque en un subgrupo de pacientes tratados dentro de la semana del evento índice, se observó una tendencia en la reducción de accidentes cerebrovasculares que favoreció la terapia antiplaquetaria dual.63 El estudio Fast Assessment of Stroke and Transient Ischemic Attack to Prevent Early Recurrence (FASTER) arrojó conclusiones similares; en los pacientes que habían sufrido un episodio cerebrovascular reciente, el tratamiento con clopidogrel y aspirina se asoció a una tasa de episodios recurrentes a los 90 días del 7,1%, en comparación con el 10,8% en los pacientes tratados sólo con aspirina (IC del 95%, 0.3 a 1,2).64 El análisis secundario de los pacientes con ACV o AIT en los 30 días posteriores a la inscripción en el ensayo Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance (CHARISMA), que comparó el tratamiento antiplaquetario dual con la aspirina, sólo mostró una tendencia a la reducción de las tasas de eventos cerebrovasculares recurrentes (4,9% frente a 6,1%; IC del 95%, 0,62).1%; IC del 95%, 0,62 a 1,03).65 El beneficio no concluyente y el mayor riesgo de hemorragia asociado al tratamiento con clopidogrel y aspirina, especialmente entre los ancianos, atenuaron el entusiasmo inicialmente asociado a este tratamiento.
La eficacia de la combinación de aspirina y dipiridamol para prevenir el ictus recurrente se investigó en el European Stroke Prevention Study (ESPS)-2 y en el European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (ESPRIT).66,67 El ESPS-2 asignó aleatoriamente a 6602 pacientes con un AIT o un AVC en los 90 días anteriores a la inscripción en un diseño factorial 2 × 2 al tratamiento con placebo, aspirina sola (50 mg diarios), dipiridamol solo o una combinación de aspirina y dipiridamol. Durante un seguimiento de 2 años, la tasa de ictus recurrentes fue del 15,8% en el grupo de placebo, del 12,9% en el grupo de aspirina sola, del 13,2% en el grupo de dipiridamol solo y del 9,9% en el grupo que recibió el tratamiento combinado; la diferencia entre los cuatro grupos alcanzó significación estadística (P < .001). El riesgo de ictus recurrente se redujo en un 18% con el tratamiento con aspirina en comparación con el placebo (P = 0,013), en un 16,3% con el dipiridamol (P = 0,039) y en un 37% con el tratamiento combinado (P < .001). La terapia combinada redujo el riesgo relativo de ictus en un 23,1% en comparación con la aspirina sola (p = 0,006) y en un 24,7% en comparación con el dipiridamol solo (p = 0,002). La terapia dual se asoció con mayores tasas de hemorragias y dolores de cabeza relacionados con el dipiridamol. Este último efecto secundario ha limitado sistemáticamente el uso del dipiridamol en la práctica general. Los pacientes inscritos en los brazos de dipiridamol fueron mucho más propensos a dejar su medicación en comparación con los de los brazos de aspirina o placebo, y el 8% de los pacientes tratados con dipiridamol dejaron su terapia debido a los dolores de cabeza.
El ESPRIT inscribió a pacientes que tenían un evento cerebrovascular de presunto origen arterial, aunque sólo el 10% tenía una estenosis mayor del 50% en una o ambas arterias carótidas. Mientras que la terapia combinada fue eficaz para reducir el criterio de valoración combinado de eventos vasculares, las tasas de ictus recurrente no fueron estadísticamente diferentes (7% frente a 8,4%; IC del 95%, 0,64 a 1,1). Un alto porcentaje de pacientes en la terapia combinada no pudo continuar el tratamiento debido a las cefaleas inducidas por el dipiridamol: después de 5 años de seguimiento, sólo el 66% de los pacientes en el brazo de la terapia combinada pudo continuar su medicación en comparación con el 84% en el brazo de la aspirina sola. Los decepcionantes resultados del tratamiento combinado de dipiridamol y aspirina en la prevención secundaria se vieron reforzados por el estudio PRoFESS. Este ensayo incluyó a 20.332 pacientes con ictus previo y los asignó aleatoriamente a dipiridamol de liberación prolongada (200 mg) y aspirina (25 mg) o a monoterapia con clopidogrel.68 Tras 2,5 años de seguimiento, el 9% de los pacientes que recibían el tratamiento combinado sufrieron otro ictus, un acontecimiento que se produjo en el 8,8% de los pacientes tratados con clopidogrel (HR, 1,01; IC del 95%, 0,92 a 1,11); el tratamiento combinado también tenía más probabilidades de provocar una hemorragia grave (4.1% frente a 3,6%; HR 1,16; 95% CI, 1,00 a 1,32).
En comparación con la monoterapia, la experiencia acumulada con el tratamiento antiplaquetario dual -aspirina y clopidogrel o aspirina y dipiridamol- apunta a una reducción significativa del ictus recurrente, del 5.Este beneficio se produjo a costa de una tendencia al aumento de las tasas de hemorragias graves, que se produjeron en el 0,9% de los pacientes que recibieron la terapia dual frente al 0,4% de los tratados con monoterapia (RR, 2,09; IC del 95%, 0,86 a 5,06).
Los datos sobre otros agentes antiplaquetarios son menos sólidos. En el ensayo Cilostazol para la prevención del ictus secundario (CSPS)-2, cilostazol redujo el riesgo de ictus recurrente (HR, 0,74; IC del 95%, 0,56 a 0,98) y causó menos hemorragias que la aspirina. El terutroban, un antagonista de los receptores de tromboxano A2, no demostró ser superior a la aspirina en la prevención de los episodios isquémicos cerebrales recurrentes.70 Se ha observado que otros antiagregantes plaquetarios, como el prasugrel y el ticagrelor, presentan mayores riesgos de hemorragia, y su papel en el tratamiento de la enfermedad de la arteria carótida no se ha definido. No obstante, la cuestión de la resistencia al clopidogrel en pacientes con inhibición farmacológica del citocromo P450 o sus polimorfismos genéticos abre la puerta a otros agentes antiplaquetarios más potentes con perfiles de seguridad más favorables.
El papel de los antagonistas de la vitamina K en la prevención secundaria del ictus de origen arterial se examinó en el Stroke Prevention in the Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) y ESPRIT.71,72 Estos estudios establecieron de forma convincente que el tratamiento con warfarina no aportaba ningún beneficio, independientemente de la intensidad de la anticoagulación, y que aumentaba el riesgo de hemorragia intracraneal. El estudio Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study (WARSS) para comparar el tratamiento con warfarina y aspirina en pacientes con ictus recientes incluyó un subgrupo de pacientes con enfermedad de la arteria carótida. Aunque este ensayo excluyó a los pacientes que cumplían los requisitos para la revascularización, la warfarina no fue superior a la aspirina durante un tratamiento de 2 años.73 Las directrices sociales actuales recomiendan la monoterapia con aspirina (de 75 a 325 mg), la monoterapia con clopidogrel, o la terapia con aspirina y dipiridamol para los pacientes sintomáticos con enfermedad de la arteria carótida (clase I, nivel de evidencia B).20