La diabetes tipo 2 está en proceso de ser redefinida como una enfermedad autoinmune y no sólo como un trastorno metabólico, dijo un autor de un nuevo estudio publicado en Nature Medicine esta semana, cuyos hallazgos podrían conducir a nuevos tratamientos para la diabetes que se dirijan al sistema inmunológico en lugar de tratar de controlar el azúcar en la sangre.
Como parte del estudio, los investigadores demostraron que un anticuerpo llamado anti-CD20, que se dirige a las células B maduras del sistema inmunitario y las elimina, detuvo el desarrollo de la diabetes de tipo 2 en ratones de laboratorio propensos a desarrollar la enfermedad, y restableció su nivel de azúcar en la sangre a la normalidad.
El anti-CD20, disponible en EE.UU. bajo los nombres comerciales de Rituxan y MabThera, ya está aprobado como tratamiento para algunas enfermedades autoinmunes y cánceres de sangre en humanos, pero se necesita más investigación para ver si funcionará contra la diabetes en humanos.
Los investigadores creen que la resistencia a la insulina, el sello distintivo de la diabetes de tipo 2 (a diferencia de la diabetes de tipo 1, en la que son las células productoras de insulina las que se destruyen), es el resultado de los linfocitos B y otras células inmunitarias que atacan los propios tejidos del organismo.
El coprimer autor, Daniel Winer, ahora patólogo endocrino en la Red Universitaria de Salud de la Universidad de Toronto en Ontario (Canadá), comenzó a trabajar en el estudio como becario postdoctoral en la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford en California (EE UU). Dijo a la prensa que:
«Estamos en el proceso de redefinir una de las enfermedades más comunes en Estados Unidos como una enfermedad autoinmune, en lugar de una enfermedad puramente metabólica»
«Este trabajo cambiará la forma de pensar sobre la obesidad, y probablemente tendrá un impacto en la medicina en los próximos años, ya que los médicos comienzan a cambiar su enfoque hacia los tratamientos inmunomoduladores para la diabetes tipo 2», añadió.
El descubrimiento acerca la diabetes de tipo 2, que hasta ahora se consideraba más bien una enfermedad metabólica, a la diabetes de tipo 1, en la que el sistema inmunitario ataca y destruye las células productoras de insulina del páncreas.
La diabetes de tipo 2 se produce cuando los tejidos del organismo se vuelven gradualmente más y más resistentes a la insulina, la hormona que absorbe la glucosa de la dieta y la transporta a las células para convertirla en energía.
No sabemos qué hace que los tejidos se vuelvan resistentes a la insulina en la diabetes de tipo 2, pero sabemos que está vinculada a la obesidad y que suele ser hereditaria.
Los coprimeros autores del estudio junto con Daniel Winer son su hermano gemelo Shawn Winer, del Hospital para Niños Enfermos de la Universidad de Toronto, y el investigador asociado de Stanford Lei Shen. El autor principal es el profesor de patología de Stanford Edgar Engleman, que también es director del Centro de Sangre de Stanford.
Hace unos años, Daniel y Shawn Winer empezaron a pensar que las células inmunitarias, incluidas las células T (implicadas sobre todo en las respuestas inmunitarias mediadas por células) y las células B (implicadas sobre todo en las respuestas de anticuerpos), pueden causar inflamación en el tejido graso que rodea y protege los órganos internos.
Alimentar a los ratones con una dieta alta en grasas y calorías provoca este tipo de inflamación, como resultado de que las células grasas crecen más rápido que el suministro de sangre (algo similar ocurre en los humanos con diabetes tipo 2). Así que las células de grasa comienzan a morir, derramando su contenido, que las células de limpieza del sistema inmune, los macrófagos, vienen a limpiar.
Engleman dijo:
«Esta reacción inmune causa estragos en el tejido graso.»
Al estudiar la reacción más de cerca, los investigadores descubrieron que implica no sólo a los macrófagos, sino también a las células T y a las células B, que gradualmente inhiben la capacidad de las células grasas restantes para responder a la insulina, provocando que los ácidos grasos se filtren en la sangre.
Un nivel demasiado alto de ácidos grasos en la sangre conduce a la enfermedad del hígado graso, al colesterol alto, a la presión arterial alta e incluso a una mayor resistencia a la insulina en el organismo.
Para poner a prueba sus ideas en aquel momento (un artículo de 2009 también publicado en Nature Medicine con Shawn Winer como primer autor describe este primer trabajo) los investigadores alimentaron a ratones de laboratorio con una dieta alta en grasas y calorías, de modo que en pocas semanas empezaron a ser obesos y su nivel de azúcar en sangre comenzó a aumentar. Pero cuando los investigadores bloquearon la acción de las células T, las células del sistema inmunitario que desencadenan respuestas en el interior de las células de los tejidos, los ratones no pasaron a desarrollar diabetes.
Así que empezaron a investigar las células B, las células que actúan estimulando las células T y produciendo anticuerpos. Se interesaron por las células B porque los anticuerpos que producen no sólo protegen al organismo de las infecciones, sino que también pueden causar enfermedades.
Para esta parte de su trabajo modificaron genéticamente ratones para que carecieran de células B, luego los sometieron a una dieta alta en grasas y calorías y descubrieron que no desarrollaban resistencia a la insulina. Pero cuando inyectaron a estos mismos ratones células B o anticuerpos de ratones obesos resistentes a la insulina, su capacidad para metabolizar la glucosa disminuyó y sus niveles de insulina en ayunas aumentaron.
Para ver si este efecto se produce en los seres humanos, los investigadores estudiaron a 32 personas con sobrepeso, emparejadas por edad y peso, y que sólo se diferenciaban en su sensibilidad a la insulina.
Descubrieron que los que tenían resistencia a la insulina producían anticuerpos contra algunas de sus propias proteínas, mientras que los que no eran resistentes a la insulina no tenían esos anticuerpos.
Daniel Winer dijo que esto era «altamente sugestivo» de que el desarrollo de la resistencia a la insulina en los seres humanos implica que el cuerpo se dirija a sus propias proteínas.
«Realmente vincula el concepto de resistencia a la insulina con la autoinmunidad», explicó.
Winer cree que algún día sería posible desarrollar vacunas contra la diabetes de tipo 2, que desencadenen respuestas inmunitarias protectoras en lugar de perjudiciales, «si pudiéramos identificar un panel de anticuerpos que pudieran proteger contra el desarrollo de la resistencia a la insulina», conjeturó.
En un último paso del estudio, los investigadores probaron el efecto de un homólogo de ratón del anticuerpo anti-CD20 aprobado por la FDA, Rituximab, en ratones alimentados con la dieta alta en grasas y calorías durante 6 semanas. Demostraron que el anti-CD20 se adhería a los linfocitos B maduros y se dirigía a ellos para destruirlos.
Sin embargo, el anti-CD20 no impidió que se fabricaran nuevas células B: tras un periodo inicial de tratamiento, los ratones mejoraron su capacidad para metabolizar la glucosa y sus niveles de insulina en ayunas aumentaron, pero al cabo de un tiempo, como en un tratamiento que duró 40 días, empezaron a desarrollar de nuevo resistencia a la insulina al generarse nuevos lotes de células B.
Los investigadores advirtieron que no hay que sacar conclusiones precipitadas de que Rituximab funcionará de la misma manera en los seres humanos, especialmente si su diabetes tipo 2 ya está establecida.
Engleman dijo que aunque sus hallazgos «sugieren fuertemente que la modulación inmune debe ser considerada como una terapia potencial en humanos», hasta que podamos probar estos efectos en humanos y probar con éxito las terapias en ensayos clínicos, «la dieta y el ejercicio siguen siendo las mejores maneras de prevenir la diabetes tipo 2 en los seres humanos».
Los fondos para la investigación provienen de los Institutos Nacionales de Salud. Daniel y Shawn Winer, la Universidad de Stanford y el Hospital para Niños Enfermos de Toronto, han presentado solicitudes de patentes conjuntas en relación con el uso de células B y otros agentes como se describe en los estudios.
«Las células B promueven la resistencia a la insulina a través de la modulación de las células T y la producción de anticuerpos IgG patógenos.»
Daniel A Winer, Shawn Winer, Lei Shen, Persis P Wadia, Jason Yantha, Geoffrey Paltser, Hubert Tsui, Ping Wu, Matthew G Davidson, Michael N Alonso, Hwei X Leong, Alec Glassford, Maria Caimol, Justin A Kenkel, Thomas F Tedder, Tracey McLaughlin, David B Miklos, H-Michael Dosch & Edgar G Engleman.
Nature Medicine, Publicado en línea: 17 de abril de 2011
DOI:10.1038/nm.2353