Los inhibidores de la recaptación de serotonina (ISR) se consideran el tratamiento más eficaz y bien establecido para el TOC, apoyando el papel del sistema serotoninérgico (5-HT) en la fisiopatología del trastorno. Durante las dos últimas décadas, varios ensayos controlados han confirmado la eficacia terapéutica del ISR clomipramina y de los ISRS, citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina, en pacientes con TOC.
Aunque los meta-análisis de los ensayos controlados con placebo sugieren una mayor eficacia de la clomipramina sobre los ISRS, los resultados de los ensayos cara a cara no apoyan esta suposición.4 Además, las guías de práctica recientemente publicadas para el tratamiento de pacientes con TOC sugieren que se utilicen los ISRS, y no la clomipramina, como tratamiento de primera línea porque los ISRS tienen menos efectos adversos.5 Dado que cada uno de los ISRS parece ser igualmente eficaz, la elección de la medicación concreta debe determinarse en función de la tolerabilidad del paciente a los efectos adversos, su respuesta al tratamiento anterior, las interacciones entre fármacos y la base farmacogenética de la respuesta.
Aunque la introducción de los ISR ha mejorado indudablemente el resultado clínico en una proporción sustancial de pacientes con TOC, aproximadamente entre el 40% y el 60% no responden adecuadamente al tratamiento con ISR. Incluso los pacientes que se consideran que responden al tratamiento (es decir, que tienen un descenso del 25% al 35% en sus puntuaciones de la Escala Obsesiva Compulsiva de Yale-Brown6) siguen experimentando un deterioro significativo de los síntomas residuales.7,8 Además, hasta el 25% de los pacientes no muestran ninguna mejora tras el tratamiento inicial con ISR.7,8 Para determinar la resistencia al tratamiento en el TOC se requieren duraciones de ensayo más largas (al menos de 10 a 12 semanas) y dosis más altas en comparación con el trastorno depresivo mayor.9
En muchos trastornos médicos recurrentes o crónicos, el tratamiento combinado se practica ampliamente. De hecho, con algunos trastornos, el tratamiento combinado es el estándar de atención (por ejemplo, la terapia antirretroviral triple para el SIDA y los protocolos de medicación múltiple para el cáncer, la enfermedad cardiovascular, la artritis reumatoide). En psiquiatría, la polifarmacia para pacientes con trastorno bipolar o esquizofrenia no es poco convencional y a menudo confiere muchos beneficios. En el trastorno bipolar, por ejemplo, la polifarmacia racional permite al clínico abordar subtipos del trastorno que responden a un tratamiento farmacológico específico (por ejemplo, el efecto terapéutico positivo del litio en pacientes con manía eufórica, pero no disfórica). Esta práctica también permite obtener efectos terapéuticos positivos adicionales al dirigirse a múltiples sistemas neurobiológicos.
Las terapias multimodales se utilizan no sólo para lograr la respuesta al tratamiento y la remisión, sino también para prevenir la resistencia al tratamiento. Se está reconociendo que la polifarmacia en el TOC conduce a una respuesta favorable al tratamiento, así como a la prevención de la resistencia. La delimitación de subgrupos clínica y fisiopatológicamente distintos de pacientes con TOC debería facilitar el desarrollo de una polifarmacia eficaz.
Fenotipo del TOC relacionado con los tics
Aproximadamente el 30% de los pacientes con TOC tienen también el síndrome de Tourette o tics crónicos.10 Los estudios familiares han demostrado una agregación sustancial de trastornos de tics no sólo en los probandos del TOC sino también en sus familiares de primer grado, lo que sugiere que los trastornos están relacionados etiológicamente y podrían ser expresiones variantes de los mismos genes.10 Los rasgos distintivos de los fenotipos del TOC relacionados con los tics incluyen la presencia de fenómenos sensoriales; imágenes o pensamientos violentos y sexuales intrusivos; rituales de acumulación y recuento; compulsiones similares a los tics; y una mayor comorbilidad con la tricotilomanía, el trastorno dismórfico corporal, el trastorno bipolar, el trastorno por déficit de atención/hiperactividad y el abuso de sustancias.11
McDougle y sus colegas12 fueron los primeros en observar que los pacientes con TOC y tics se beneficiaban del aumento de fluvoxamina con el antipsicótico típico haloperidol (6,2 ± 3,0 mg), mientras que los pacientes sin tics no parecían beneficiarse de dicha combinación. Esto subraya el papel del sistema dopaminérgico en el TOC relacionado con los tics. Los principales inconvenientes de la combinación de antipsicóticos típicos con ISRS incluyen la aparición del síndrome extrapiramidal (SEP), el síndrome de prolactina y un mayor riesgo de discinesia tardía. Los antipsicóticos atípicos, con su preponderancia del antagonismo de los receptores 5-HT2A sobre los D2 de la dopamina, pueden ofrecer una opción de aumento más segura. Dosis relativamente bajas de risperidona (media, 2,3 ± 0,9 mg),12,13 olanzapina (media, 6,1 ± 2,1 mg),14 y quetiapina (media, 169 ± 121 mg)15 fueron aumentadas a los ISRS en ensayos controlados de pacientes con y sin tics y TOC resistente al tratamiento.
Ninguno de estos estudios mostró una ventaja de los antipsicóticos atípicos añadidos sobre el placebo en el TOC relacionado con tics frente al no relacionado con tics, presumiblemente debido al pequeño tamaño de las muestras. Sin embargo, el metanálisis de los datos combinados reveló una respuesta general favorable al aumento con antipsicóticos atípicos en el TOC relacionado con tics.16 El número necesario para tratar en esta subpoblación de TOC fue de 2,3 (intervalo de confianza del 95%, 1,5 a 5,2) en comparación con 5,9 (IC del 95%, 0,07 a 0,27) en el TOC no relacionado con tics, lo que indica una eficacia de tratamiento relativa significativa de esta estrategia en el TOC relacionado con tics.16
En general, la evidencia actual apoya el uso de risperidona o haloperidol para pacientes con TOC y tics, porque estos medicamentos han demostrado su eficacia tanto para el síndrome de Tourette como para el TOC refractario.16 La sedación, el aumento del apetito y el aumento de peso son los efectos adversos más frecuentemente reportados asociados con el aumento de los medicamentos antipsicóticos atípicos. El riesgo de síndrome metabólico y cetoacidosis debe considerarse similar al de otras poblaciones de pacientes que son tratados con antipsicóticos atípicos.
Aplicando el análisis factorial, los investigadores trataron de reducir una amplia gama de síntomas obsesivo-compulsivos a un número más reducido de categorías. Hasta la fecha, 11 estudios de análisis factorial que evaluaron a más de 2000 pacientes han identificado de forma consistente 4 dimensiones principales de síntomas del TOC que explican casi el 70% de la varianza.17
- Factor 1: obsesiones agresivas y sexuales y compulsiones relacionadas.
- Factor 2: obsesiones y compulsiones de simetría, ordenación y conteo.
- Factor 3: obsesiones de contaminación y compulsiones de limpieza.
- Factor 4: obsesiones y compulsiones de acaparamiento.
Estas dimensiones sintomáticas son relativamente estables a lo largo del tiempo y muestran diferentes patrones de herencia genética, edad de inicio, comorbilidad y respuesta al tratamiento.11 En comparación con otros pacientes con TOC, los acaparadores compulsivos tienen una edad de inicio más temprana, una mayor prevalencia de compulsiones de simetría, de ordenación y de recuento, un menor insight y una mayor edad cuando se presentan al tratamiento.18 Curiosamente, en el Estudio Genético Colaborativo, el fenotipo de acaparamiento tuvo la relación familiar más fuerte de los factores sintomáticos del TOC, con una fuerte correlación entre pares de hermanos.19
Los primeros estudios que investigaron la influencia de los factores sintomáticos del TOC en la respuesta al tratamiento encontraron que los síntomas de acaparamiento estaban asociados con una mala respuesta a los ISR. Sin embargo, un reciente ensayo prospectivo de paroxetina no encontró ninguna diferencia entre los pacientes con TOC acaparador y los que no lo padecen.20 El acaparamiento se ha asociado sistemáticamente con una mala respuesta a la terapia cognitivo-conductual (TCC).18 El tratamiento multimodal que combina la farmacoterapia, incluida la combinación de ISR y antipsicóticos, la TCC diaria intensiva y la rehabilitación psicosocial, logró una mejora significativa de los síntomas de acaparamiento.21 Sin embargo, la respuesta de los acaparadores a la intervención intensiva fue menos sólida que la de los no acaparadores, como se refleja en una reducción significativamente menor de las puntuaciones del Y-BOCS (P = 0,02). Una proporción sustancial de pacientes con TOC que tenían un fenotipo de acaparamiento predominante tenían una visión deficiente, lo que se asocia con el trastorno esquizotípico de la personalidad (TEP).22 El síndrome de acaparamiento también se ha observado sistemáticamente en pacientes con esquizofrenia. Todavía no se ha realizado una evaluación explícita del papel del aumento de antipsicóticos en el subtipo de TOC acaparador.
Fenotipo de TOC relacionado con la esquizofrenia
El SPD comparte características fenomenológicas y neurobiológicas comunes con la esquizofrenia y se agrega en los pacientes que tienen TOC a una tasa que amplía la comorbilidad epidemiológica aleatoria.23 Los estudios son consistentes en demostrar que los pacientes que tienen TOC y trastorno esquizotípico de la personalidad asociado presentan un curso más deteriorado y un peor pronóstico que los que tienen TOC «puro».23 Además, la edad temprana de inicio, el sexo masculino, las compulsiones de conteo y los antecedentes de fobia específica aumentan sustancialmente las probabilidades de esquizotipia en los pacientes con TOC de por vida. Las pruebas preliminares indican que la presencia de un trastorno esquizotípico de la personalidad predice una mala respuesta a la intervención farmacológica estándar (p. ej., ISRS) y conductual en pacientes con TOC.23 La adición de agentes antipsicóticos en dosis bajas (pim-ozida y olanzapina) a los ISRS ha resultado eficaz en algunos estudios.24,25
Los resultados de un estudio recientemente completado en el que se comparan pacientes que tienen TOC DSM-IV y TSP con aquellos que sólo tienen TOC, mostraron que los pacientes con trastorno TOC-TSP tenían un peor insight, más síntomas negativos, menor funcionamiento y más familiares de primer grado con trastornos del espectro de la esquizofrenia.26 Además, un número significativamente mayor de pacientes en el grupo de TOC esquizotípico (11 de 15) que en el grupo sin TSPD (8 de 31) fueron tratados con una combinación de antipsicóticos e ISRS; los médicos tratantes consideraron que un mayor número de pacientes en el grupo de TOC-TSPD requería un aumento de antipsicóticos en dosis bajas (risperidona, 0,5 a 15 mg/día; olanzapina, 5 a 10 mg/día; haloperidol, 2,5 mg/día) para obtener una respuesta terapéutica satisfactoria.
Nuestra experiencia clínica indica que una proporción sustancial de pacientes con TOC puede recibir un diagnóstico erróneo de esquizofrenia y ser tratados continuamente con dosis más altas de agentes antipsicóticos con o sin ISR. Esta estrategia de tratamiento puede aumentar el riesgo de EPS y disquinesia tardía, a los que los pacientes con TOC-SPD parecen ser especialmente vulnerables.26 El régimen de dosis, la duración del tratamiento, la eficacia y la tolerabilidad del aumento de antipsicóticos a los ISR en pacientes con TOC y SPD comórbidos merecen una investigación más profunda.
TOC con pobre insight
Los pacientes con TOC muestran una amplia gama de insight; alrededor del 5% al 25% tienen insight parcial o falta de insight.27 Algunos informes indican que los pacientes con TOC y pobre insight no difieren sustancialmente de aquellos con insight completo en las características demográficas y clínicas o en su respuesta a los ISR o a la TCC.27 El insight en el TOC puede fluctuar con las influencias ambientales (por ejemplo, el estrés) o puede ser paralelo a la respuesta al tratamiento. En un estudio abierto de 16 semanas con sertralina, los investigadores descubrieron que la disminución de la gravedad de los síntomas del TOC se correspondía con la mejora del insight.27 De forma similar, el 56% (14 de 25) de los pacientes ya no mostraban un insight deficiente, y esta mejora se asoció con una reducción de la gravedad de los síntomas obsesivo-compulsivos y depresivos al final de un ensayo de 6 meses con clomipramina y TCC combinados.28
También hay informes que indican que el TOC con pobre insight se asocia con una mayor tasa de no respuesta al tratamiento y un peor pronóstico.29,30 Una posible explicación para estos resultados discrepantes es que hay un subconjunto de TOC con pobre insight y mal pronóstico que forma parte del espectro de la esquizofrenia.23 En apoyo de esta hipótesis, los pacientes con insight deficiente y trastorno esquizotípico de la personalidad asociado eran más propensos a mantener el insight deficiente tras el tratamiento con ISRS que aquellos sin trastorno esquizotípico de la personalidad.28 La falta de respuesta al tratamiento en pacientes con insight deficiente también se asoció con la presencia de trastornos del espectro de la esquizofrenia en sus familiares de primer grado.29
En general, es plausible que el TOC con pobre insight y el trastorno esquizotípico de la personalidad representen un subgrupo caracterizado por características clínicas distintas, mala respuesta al tratamiento y pronóstico, y por una relación con el espectro de la esquizofrenia. Se necesitan ensayos farmacológicos controlados de los ISR tanto con como sin antipsicóticos adyuvantes para validar aún más la existencia de un subtipo de TOC con pobre insight y trastorno esquizotípico de la personalidad comórbido.
El TOC comórbido con la esquizofrenia
La evidencia convincente indica que los pacientes con un diagnóstico primario de esquizofrenia tienen una tasa sustancialmente mayor de TOC que la población general.31 Ciertas características clínicas han surgido de estudios recientes que evalúan los fenómenos obsesivo-compulsivos en la esquizofrenia.32 Los síntomas obsesivo-compulsivos en la esquizofrenia fueron similares en contenido, gravedad y curso al TOC puro. En aproximadamente la mitad de los pacientes con esquizofrenia-OCD, el inicio de los síntomas obsesivo-compulsivos precedió al inicio de la esquizofrenia, complicando así el diagnóstico primario de esquizofrenia. Los síntomas obsesivo-compulsivos parecen progresar en gravedad con el curso de la enfermedad, empeorando el pronóstico de la esquizofrenia.
Además, cada vez hay más pruebas que apuntan a una heterogeneidad del fenotipo clínico esquizo-obsesivo.32,33 Se han identificado síntomas obsesivo-compulsivos subumbrales, así como síntomas obsesivo-compulsivos típicos con insight total o parcial e independencia de la psicosis. Un fenotipo clínico alternativo se caracteriza por la combinación de los síntomas obsesivo-compulsivos clásicos y los relacionados con el contenido delirante y/o alucinatorio.
Los datos relativos a la farmacoterapia de la esquizofrenia con síntomas obsesivo-compulsivos/OCD son escasos y se basan en informes de casos y en pequeños ensayos clínicos, en su mayoría no controlados. Existe un consenso general de que, en comparación con la esquizofrenia no obsesiva, el trastorno esquizo-obsesivo es difícil de tratar. Los agentes antipsicóticos convencionales son generalmente ineficaces en la esquizofrenia con TOC, presumiblemente debido a sus limitadas propiedades serotoninérgicas.34 El papel de los antipsicóticos atípicos en pacientes con trastorno esquizo-obsesivo sigue siendo controvertido, con informes que indican que la clozapina, la olanzapina y la risperidona pueden inducir de novo o agravar los síntomas obsesivo-compulsivos preexistentes del TOC en pacientes con esquizofrenia.35 Al mismo tiempo, las pruebas preliminares indican que la clozapina y la olanzapina, solas o en combinación con los ISRS, pueden aliviar tanto los síntomas esquizofrénicos como los obsesivo-compulsivos en algunos pacientes que padecen TOC con esquizofrenia comórbida.31,36
Aún faltan estudios bien diseñados, a gran escala y controlados con placebo sobre la esquizofrenia-TOC. En ausencia de datos basados en la evidencia, mis colegas y yo resumimos nuestras recomendaciones para el manejo terapéutico del trastorno esquizo-obsesivo en la Tabla.31
Los síntomas obsesivo-compulsivos en la esquizofrenia deben ser considerados como un objetivo para la intervención terapéutica sólo cuando su gravedad es de importancia clínica. Los ISRS o la clomipramina para el tratamiento de los síntomas obsesivo-compulsivos deben iniciarse sólo en pacientes estabilizados con neurolépticos. Además, los pacientes con trastorno esquizo-obsesivo y antecedentes de impulsividad y agresividad pueden tener un mayor riesgo de exacerbación psicótica cuando toman ISRS complementarios. La evaluación cuidadosa de los riesgos y beneficios potenciales de la farmacoterapia adyuvante en pacientes con trastorno esquizo-obsesivo es un prerrequisito para el éxito de la farmacoterapia.
Conclusión
La delimitación de subtipos fenomenológicamente distintos de TOC puede facilitar la búsqueda de su tratamiento eficaz. Los subtipos de TOC, a saber, el TOC-esquizotípico, el TOC con mala percepción, el TOC acaparador y el subtipo esquizo-obsesivo, pueden situarse en un posible eje esquizofrenia-TOC, mientras que el TOC relacionado con los tics representa muy probablemente un subgrupo fisiopatológicamente distinto. Parece que estos subtipos de TOC comparten una respuesta disminuida a las intervenciones farmacológicas estándar, una supuesta eficacia terapéutica del aumento de los antipsicóticos y, muy probablemente, una implicación del sistema dopaminérgico. Los pacientes de los subgrupos descritos pueden beneficiarse de la consulta en centros especializados para la reevaluación diagnóstica y la terapia intensiva combinada.
Fineberg NA, Saxena S, Zohar J, Craig KJ. Trastorno obsesivo-compulsivo: cuestiones de límites.
CNS Spectr.
2007;12:359-364.
Leckman JF, Pauls DL, Zhang H, et al. Dimensiones de los síntomas obsesivo-compulsivos en parejas de hermanos afectados diagnosticados con el síndrome de Gilles de la Tourette.
Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet.
2003;1:60-68.
Locher C, Stein D. ¿Contribuye el trabajo sobre los trastornos del espectro obsesivo-compulsivo a comprender la heterogeneidad del trastorno obsesivo-compulsivo?
Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.
2006;30:353-361.
Denys D. Pharmacotherapy of obsessive-compulsive disorder and obsessive-compulsive spectrum disorders.
Psychiatr Clin N Am.
2006;29:553-584.
Asociación Americana de Psiquiatría. Guías de práctica para el tratamiento de pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo.
Am J Psychiatry.
2007;164:1-56.
Goodman WK, Price LH, Rasmussen SA, et al. The Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale, I: development, use, and reliability.
Arch Gen Psychiatry.
1989;46:1006-1011.
Hollander E, Kaplan A, Allen A, et al. Pharmacotherapy for obsessive-compulsive disorder.
Psychiatr Clin North Am.
2000;23:643-656.
Fineberg NA, Gale TM. Farmacoterapia basada en la evidencia del trastorno obsesivo-compulsivo.
Int J Neuropsychopharmacol.
2005;8:107-129.
Pallanti S, Hollander E, Bienstock C, et al. Treatment non-response in OCD: methodological issues and operational definitions.
Int J Neuropsychopharmacol.
2002; 5:181-191.
Pauls DL, Raymond CL, Stevenson JM, Leckman JF. Un estudio familiar del síndrome de Gilles de la Tourette.
Am J Hum Genet.
1991;48:154-163.
Miguel EC, Leckman JF, Rauch S, et al. Fenotipos del trastorno obsesivo-compulsivo: implicaciones para los estudios genéticos.
Mol Psychiatry.
2004;10:258-275.
McDougle CJ, Goodman WK, Leckman JF, et al. Haloperidol addition in fluvoxamine-refractory obsessive-compulsive disorder: a double-blind, placebo-controlled study in patients with and without tics.
Arch Gen Psychiatry.
1994;51:302-308.
Hollander E, Baldini Rossi N, Sood E, Pallanti S. Aumento de la risperidona en el trastorno obsesivo-compulsivo resistente al tratamiento: un estudio doble ciego, controlado con placebo.
Int J Neuropsychopharmacol.
2003;6:397-401.
Shapira NA, Ward HE, Mandoki M, et al. A double-blind, placebo-controlled trial of olanzapine addition in fluoxetine-refractory obsessive-compulsive disorder.
Biol Psychiatry.
2004;55:553-555.
Carey PD, Vythilingum B, Seedat S, et al. Quetiapine augmentation of SRIs in treatment refractory obsessive-compulsive disorder: a double-blind, randomised, placebo-controlled study .
BMC Psychiatry.
2005;5:5.
Bloch MH, Landeros-Weisenberger A, Kelmendi B, et al. A systematic review: antipsychotic augmentation with treatment refractory obsessive-compulsive disorder.
Mol Psychiatry.
2006;11:622-632.
Mataix-Cols D, Rosario-Campos MC, Leckman JF. Un modelo multidimensional del trastorno obsesivo-compulsivo.
Am J Psychiatry.
2005;162:228-38.
Saxena S. ¿Es el acaparamiento compulsivo un síndrome genética y neurobiológicamente discreto? Implicaciones para la clasificación diagnóstica.
Am J Psychiatry.
2007;164:380.
Hasler G, Pinto A, Greenberg BD, et al. Familiality of factor analysis-derived YBOCS dimensions in OCD-affected sibling pairs from the OCD Collaborative Genetics Study.
Biol Psychiatry.
2007;61:617-625.
Saxena S, Brody AL, Maidment KM, Baxter LR Jr. Tratamiento con paroxetina del acaparamiento compulsivo.
J Psychiatr Res.
2007;41:481-487.
Saxena S, Maidment KM, Vapnik T, et al. Obsessive-compulsive hoarding: symptom severity and response to multimodal treatment.
J Clin Psychiatry.
2002;63:21-27.
Saxena S, Maidment KM. Tratamiento del acaparamiento compulsivo.
J Clin Psychol.
2004;60:1143-1154.
Poyurovsky M, Koran LM. Trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) con esquizotipia vs esquizofrenia con TOC: dilemas diagnósticos e implicaciones terapéuticas.
J Psychiatr Res.
2005;39:399-408.
Bogetto F, Bellini S, Vaschetto P, Ziero S. Olanzapine augmentation of fluvoxamine-refractory obsessive-compulsive disorder (OCD): a 12-week open trial.
Psiquiatría Res.
2000;96:91-98.
McDougle CJ, Goodman WK, Price LH, et al. Neuroleptic addition in fluvoxamine-refractory obsessive-compulsive disorder.
Am J Psychiatry.
1990;147:652-654.
Poyurovsky M, Faragian S, Pashinian A, et al. Clinical characteristics of schizotypal-related obsessive-compulsive disorder.
Psychiatry Res.
En prensa.
Eisen JL, Rasmussen SA, Phillips KA, et al. Insight and treatment outcome in obsessive-compulsive disorder.
Compr Psychiatry.
2001;42:494-497.
Matsunaga H, Kiriike N, Matsui T, et al. Obsessive-compulsive disorder with poor insight.
Compr Psychiatry.
2002;43:150-157.
Catapano F, Sperandeo R, Perris F, et al. Insight and resistance in patients with obsessive-compulsive disorder.
Psicopatología.
2001;34:62-68.
Erzegovesi S, Cavallini MC, Cavedini P, et al. Clinical predictors of drug response in obsessive-compulsive disorder.
J Clin Psychopharmacol.
2001;21:488-492.
Poyurovsky M, Weizman A, Weizman R. Obsessive-compulsive disorder in schizophrenia: clinical characteristics and treatment.
Drogas del SNC.
2004;18:989-1010.
Poyurovsky M, Kriss V, Weisman G, et al. Comparación de las características clínicas y la comorbilidad en pacientes con esquizofrenia con y sin trastorno obsesivo-compulsivo: síntomas esquizofrénicos y OC en la esquizofrenia.
J Clin Psychiatry
. 2003;64:1300-1307.
Bermanzohn PC, Porto L, Arlow PB, et al. ¿Son algunos síntomas neurolépticos-refractarios de la esquizofrenia realmente obsesiones?
Espectros del SNC.
1997;2:51-57.
Green AI, Canuso CM, Brenner MJ, Wojcik JD. Detección y manejo de la comorbilidad en pacientes con esquizofrenia.
Psychiatr Clin North Am.