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Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes modificadores de los lípidos, código ATC: C10A X09

Mecanismo de acción

Ezetimiba pertenece a una nueva clase de compuestos hipolipemiantes que inhiben selectivamente la absorción intestinal de colesterol y esteroles vegetales relacionados. La ezetimiba es activa por vía oral y tiene un mecanismo de acción que difiere de otras clases de compuestos reductores del colesterol (por ejemplo, las estatinas, los secuestradores de ácidos biliares, los derivados del ácido fíbrico y los estanoles vegetales). La diana molecular de la ezetimiba es el transportador de esteroles, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), que es responsable de la captación intestinal de colesterol y fitoesteroles.

La ezetimiba se localiza en el borde en cepillo del intestino delgado e inhibe la absorción de colesterol, lo que conduce a una disminución de la entrega de colesterol intestinal al hígado; las estatinas reducen la síntesis de colesterol en el hígado y juntos estos mecanismos distintos proporcionan una reducción complementaria del colesterol. En un estudio clínico de 2 semanas en 18 pacientes hipercolesterolémicos, ezetimiba inhibió la absorción intestinal de colesterol en un 54%, en comparación con el placebo.

Efectos farmacodinámicos

Se realizaron una serie de estudios preclínicos para determinar la selectividad de ezetimiba para inhibir la absorción de colesterol. La ezetimiba inhibió la absorción del -colesterol sin afectar a la absorción de los triglicéridos, los ácidos grasos, los ácidos biliares, la progesterona, el etinilestradiol o las vitaminas liposolubles A y D.

Estudios epidemiológicos han establecido que la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares varían directamente con el nivel de C total y de C-LDL e inversamente con el nivel de C-HDL.

La administración de Ezetimiba con una estatina es eficaz para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad coronaria y antecedentes de eventos de SCA.

Eficacia clínica y seguridad

En estudios clínicos controlados, ezetimiba, ya sea en monoterapia o coadministrada con una estatina, redujo significativamente el colesterol total (C total), el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), la apolipoproteína B (Apo B) y los triglicéridos (TG) y aumentó el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) en pacientes con hipercolesterolemia.

Hipercolesterolemia primaria

En un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 8 semanas de duración, 769 pacientes con hipercolesterolemia que ya recibían monoterapia con estatinas y que no alcanzaban el objetivo de LDL-C del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol (NCEP) (2,6 a 4.1 mmol/l , dependiendo de las características basales) fueron aleatorizados para recibir ezetimiba 10 mg o placebo además de su tratamiento con estatinas en curso.

Entre los pacientes tratados con estatinas que no alcanzaban el objetivo de LDL-C al inicio (~82%), un número significativamente mayor de pacientes aleatorizados a ezetimiba alcanzaron su objetivo de LDL-C al final del estudio en comparación con los pacientes aleatorizados a placebo, 72% y 19% respectivamente. Las correspondientes reducciones del C-LDL fueron significativamente diferentes (25% y 4% para la ezetimiba frente al placebo, respectivamente). Además, la ezetimiba, añadida al tratamiento con estatinas en curso, redujo significativamente el C total, la Apo B y los TG y aumentó el C-HDL, en comparación con el placebo. La ezetimiba o el placebo añadidos al tratamiento con estatinas redujeron la mediana de la proteína C reactiva en un 10% o un 0% con respecto al valor inicial, respectivamente.

En dos estudios doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo de 12 semanas de duración en 1.719 pacientes con hipercolesterolemia primaria, ezetimiba 10 mg redujo significativamente el C total (13%), el C-LDL (19%), la Apo B (14%) y los TG (8%) y aumentó el C-HDL (3%) en comparación con el placebo. Además, la ezetimiba no tuvo ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas de las vitaminas liposolubles A, D y E, ningún efecto sobre el tiempo de protrombina y, al igual que otros agentes hipolipemiantes, no perjudicó la producción de hormonas esteroides adrenocorticales.

En un estudio clínico multicéntrico, doble ciego y controlado (ENHANCE), 720 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica fueron aleatorizados para recibir ezetimiba 10 mg en combinación con simvastatina 80 mg (n = 357) o simvastatina 80 mg (n = 363) durante 2 años. El objetivo principal del estudio era investigar el efecto del tratamiento combinado de ezetimiba y simvastatina sobre el grosor íntima-media (GIM) de la arteria carótida en comparación con la monoterapia con simvastatina. El impacto de este marcador subrogado en la morbilidad y mortalidad cardiovasculares aún no está demostrado.

El criterio de valoración primario, el cambio en el GIM medio de los seis segmentos carotídeos, no difirió significativamente (p=0,29) entre los dos grupos de tratamiento, medido mediante ecografía en modo B. Con ezetimiba 10 mg en combinación con simvastatina 80 mg o con simvastatina 80 mg sola, el engrosamiento íntima-medial aumentó en 0,0111 mm y 0,0058 mm, respectivamente, durante los 2 años de duración del estudio (la media basal del GIM carotídeo fue de 0.68 mm y 0,69 mm respectivamente).

Ezetimiba 10 mg en combinación con simvastatina 80 mg redujo el LDL-C, el C total, la Apo B y los TG significativamente más que la simvastatina 80 mg. El aumento porcentual del cHDL fue similar en los dos grupos de tratamiento. Las reacciones adversas notificadas para ezetimiba 10 mg en combinación con simvastatina 80 mg fueron consistentes con su perfil de seguridad conocido.

Población pediátrica

En un estudio multicéntrico, doble ciego y controlado, 138 pacientes (59 niños y 79 niñas) de 6 a 10 años de edad (edad media de 8.3 años) con hipercolesterolemia familiar o no familiar heterocigótica (HeFH) con niveles basales de LDL-C entre 3,74 y 9,92 mmol/l fueron asignados aleatoriamente a ezetimiba 10 mg o a placebo durante 12 semanas.

En la semana 12, la ezetimiba redujo significativamente el C total (-21% frente al 0%), el C-LDL (-28% frente al -1%), la Apo-B (-22% frente al -1%) y el C no-HDL (-26% frente al 0%) en comparación con el placebo. Los resultados de los dos grupos de tratamiento fueron similares para los TG y el HDL-C (-6% frente a +8%, y +2% frente a +1%, respectivamente).

En un estudio multicéntrico, doble ciego y controlado, 142 niños (estadio de Tanner II y superior) y 106 niñas postmenárquicas, de 10 a 17 años de edad (media de 14,2 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HeFH) con niveles basales de LDL-C entre 4,1 y 10.4 mmol/l fueron asignados aleatoriamente a ezetimiba 10 mg coadministrada con simvastatina (10, 20 o 40 mg) o simvastatina (10, 20 o 40 mg) sola durante 6 semanas, ezetimiba coadministrada y 40 mg de simvastatina o 40 mg de simvastatina sola durante las siguientes 27 semanas, y ezetimiba coadministrada y simvastatina (10 mg, 20 mg o 40 mg) de etiqueta abierta durante 20 semanas a partir de entonces.

En la semana 6, la ezetimiba coadministrada con simvastatina (todas las dosis) redujo significativamente el C total (38 % frente al 26 %), el C-LDL (49 % frente al 34 %), la Apo B (39 % frente al 27 %) y el C no-HDL (47 % frente al 33 %) en comparación con la simvastatina (todas las dosis) sola. Los resultados de los dos grupos de tratamiento fueron similares para los TG y el HDL-C (-17 % frente a -12 % y +7 % frente a +6 %, respectivamente). En la semana 33, los resultados fueron coherentes con los de la semana 6 y un número significativamente mayor de pacientes que recibieron ezetimiba y 40 mg de simvastatina (62 %) alcanzaron el objetivo ideal de la AAP del NCEP (< 2,8 mmol/L ) para el LDL-C en comparación con los que recibieron 40 mg de simvastatina (25 %). En la semana 53, el final de la extensión abierta, los efectos sobre los parámetros lipídicos se mantuvieron.

La seguridad y eficacia de ezetimiba coadministrada con dosis de simvastatina superiores a 40 mg diarios no se ha estudiado en pacientes pediátricos de 10 a 17 años de edad. No se ha estudiado la seguridad y eficacia de la ezetimiba administrada conjuntamente con simvastatina en pacientes pediátricos < de 10 años de edad. No se ha estudiado la eficacia a largo plazo del tratamiento con ezetimiba en pacientes menores de 17 años para reducir la morbilidad y la mortalidad en la edad adulta.

Prevención de eventos cardiovasculares

La reducción de resultados IMPROBADA: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y de control activo de 18.144 pacientes inscritos en los 10 días siguientes a la hospitalización por síndrome coronario agudo (SCA; ya sea infarto agudo de miocardio o angina inestable ). Los pacientes tenían un LDL-C ≤125 mg/dL (≤3,2 mmol/L) en el momento de la presentación del SCA si no habían estado tomando un tratamiento hipolipemiante, o ≤100 mg/dL (≤2,6 mmol/L) si habían estado recibiendo un tratamiento hipolipemiante. Todos los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 1:1 para recibir ezetimiba/simvastatina 10/40 mg (n=9067) o simvastatina 40 mg (n=9077) y fueron seguidos durante una mediana de 6,0 años.

Los pacientes tenían una edad media de 63,6 años; el 76% eran hombres, el 84% eran caucásicos y el 27% eran diabéticos. El valor medio de LDL-C en el momento del evento calificador del estudio fue de 80 mg/dL (2,1 mmol/L) para los que estaban en tratamiento hipolipemiante (n=6390) y de 101 mg/dL (2,6 mmol/L) para los que no estaban en tratamiento hipolipemiante previo (n=11594). Antes de la hospitalización por el evento de SCA calificado, el 34% de los pacientes estaban en tratamiento con estatinas. Al año, la media del C-LDL de los pacientes que continuaban el tratamiento era de 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) en el grupo de ezetimiba/simvastatina y de 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) en el grupo de monoterapia con simvastatina. Los valores de lípidos se obtuvieron en general para los pacientes que permanecieron en el tratamiento del estudio.

El criterio de valoración primario fue un compuesto formado por muerte cardiovascular, eventos coronarios mayores (ECM; definidos como infarto de miocardio no mortal, angina inestable documentada que requirió hospitalización o cualquier procedimiento de revascularización coronaria ocurrido al menos 30 días después de la asignación del tratamiento aleatorio) y accidente cerebrovascular no mortal. El estudio demostró que el tratamiento con ezetimiba cuando se añadía a la simvastatina proporcionaba un beneficio incremental en la reducción del criterio de valoración primario compuesto de muerte cardiovascular, ECM e ictus no mortal en comparación con la simvastatina sola (reducción del riesgo relativo del 6,4%, p=0,016). El criterio de valoración primario se produjo en 2.572 de 9067 pacientes (tasa de Kaplan-Meier a 7 años del 32,72%) en el grupo de ezetimiba/simvastatina y en 2.742 de 9077 pacientes (tasa de KM a 7 años del 34,67%) en el grupo de simvastatina sola. (Véase la figura 1 y la tabla 1.) Se espera que este beneficio incremental sea similar con la coadministración de otras estatinas que han demostrado ser eficaces para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares. La mortalidad total no se modificó en este grupo de alto riesgo (véase la Tabla 1).

Hubo un beneficio global para todos los accidentes cerebrovasculares; sin embargo, hubo un pequeño aumento no significativo de los accidentes cerebrovasculares hemorrágicos en el grupo de ezetimiba-simvastatina en comparación con la simvastatina sola (véase la Tabla 1). No se ha evaluado el riesgo de ictus hemorrágico de la ezetimiba coadministrada con estatinas de mayor potencia en los estudios de resultados a largo plazo.

El efecto del tratamiento con ezetimiba/simvastatina fue en general consistente con los resultados globales en muchos subgrupos, incluyendo el sexo, la edad, la raza, los antecedentes médicos de diabetes mellitus, los niveles basales de lípidos, el tratamiento previo con estatinas, el ictus previo y la hipertensión.

Figura 1: Efecto de Ezetimiba/Simvastatina en el criterio de valoración primario compuesto de muerte cardiovascular, evento coronario mayor, o accidente cerebrovascular no mortal

Tabla 1

Eventos cardiovasculares mayores por grupo de tratamiento en todos los pacientes aleatorizados en IMPROVE-IT