8.17.1.1.2 Fosfodiesterasa 4 (PDE-4)
La familia de las PDE-4 son enzimas hidrolizadoras de adenosina fosfato cíclico (AMPc) que consisten en al menos cuatro subtipos (PDE-4 A, PDE-4 B, PDE-4 C y PDE-4 D) que se expresan principalmente en las células inmunes. Están implicadas en la regulación de diversos procesos celulares. La vía de las PDE representa uno de los mecanismos más destacados de degradación del AMPc, un importante segundo mensajero celular. Una concentración intracelular elevada del segundo mensajero AMPc provoca una señalización antiinflamatoria y, por tanto, la inhibición de la PDE-4 da lugar a niveles elevados de AMPc intracelular que proporcionan las propiedades antiinflamatorias de los inhibidores de la PDE-4.
La PDE-4 A y la PDE-4 B son los subtipos predominantes implicados en la inflamación. El papel de la PDE-4 C, con sus niveles de expresión muy bajos, no está claro. La correlación de la inhibición de la PDE-4 D con la emesis es coherente con su expresión en el cerebro y con los estudios en ratones knockout que mostraron un potencial emético reducido o nulo. Desgraciadamente, la selectividad del subtipo para los inhibidores clínicos de la PDE-4 no ha sido comunicada por grupos independientes, dejando así un alto nivel de incertidumbre para la validez de este objetivo.
Los inhibidores tanto de la p38α MAPK como de la PDE-4 han sido considerados originalmente como fármacos prometedores para el tratamiento de trastornos inflamatorios. En modelos animales, los inhibidores de la PDE-4 proporcionaron efectos tanto broncodilatadores como antiinflamatorios. Sin embargo, sólo unos pocos inhibidores de la PDE-4 han sido aprobados, siendo los ejemplos más destacados el Roflumilast (Daxas EU, Daliresp US) para el tratamiento de un subgrupo especial de pacientes afectados por la EPOC y el Apremilast (Otezla EU, US) para el tratamiento de la artritis psoriásica y la psoriasis en placas grave.
Los prometedores resultados de los estudios in vitro y de los modelos experimentales de artritis murina sugieren que el Apremilast puede ser también eficaz para el tratamiento de la AR.10
Sin embargo, en un estudio de fase II, cuando se administró Apremilast a niveles de dosis que eran eficaces en pacientes con psoriasis y artritis psoriásica (20 mg b.i.d. y 30 mg b.i.d.) además de un tratamiento estable con metotrexato a pacientes con AR, no se consiguió un efecto superior en comparación con el placebo.11
Como se ha mencionado anteriormente, el logro de la selectividad de subtipo de los inhibidores de la PDE-4 ha sido una tarea difícil y, por lo tanto, la aplicación de los inhibidores de la PDE-4 se asocia con náuseas y emesis como efectos secundarios principales. Hasta ahora, para la mayoría de los inhibidores de la PDE-4 desarrollados, la ventana terapéutica no ha sido lo suficientemente grande como para lograr un beneficio clínico significativo a dosis toleradas.2
En pacientes con asma y EPOC, el TNFα, la IL-1β y la IL-6 se encuentran en cantidades aumentadas en el esputo y el líquido de lavado broncoalveolar (BAL). Al aumentar directamente la respuesta contráctil, el TNFα actúa directamente sobre el músculo liso de las vías respiratorias humanas. Además, estas citocinas amplifican la inflamación, en parte a través de la activación del NF-κB, lo que conduce a un aumento de la expresión de una serie de genes inflamatorios. Sin embargo, el tratamiento con bloqueadores biológicos del TNFα, como el IFX, produjo alivio en los pacientes con asma, mientras que los pacientes con EPOC, por el contrario, no se beneficiaron del tratamiento con IFX cuando se administró a las dosis que son eficaces en los individuos con AR. Una estrategia innovadora y alternativa para el tratamiento de la inflamación de las vías respiratorias es la aplicación de pequeñas moléculas con acción anticitolítica específica que interfieren en la señalización celular y, por tanto, modulan la liberación de varias citocinas.
En modelos experimentales sobre la inflamación de las vías respiratorias, los inhibidores de p38α MAPK mostraron un efecto significativo, mientras que los resultados de los experimentos in vitro, que abordaron el efecto directo de los inhibidores de p38α MAPK sobre la liberación de diferentes citocinas fueron ambiguos. Sin embargo, en la estimulación de macrófagos del tejido pulmonar y de monocitos aislados de la sangre periférica con LPS, los inhibidores de la p38α MAPK redujeron significativamente la expresión y la liberación de TNFα.2
Debido a su falta de eficacia en la AR y a su potencial emetógeno, respectivamente, ni los inhibidores de la p38α MAPK ni los inhibidores de la PDE-4 cumplieron las grandes expectativas como objetivos terapéuticos para el tratamiento de los trastornos inflamatorios, cuando se administraron como monoterapia. Sin embargo, la combinación de la inhibición de la PDE-4 con las propiedades antiinflamatorias de la inhibición de la p38α MAPK puede ser un enfoque exitoso. La conclusión de que la inhibición de la p38α MAPK no es una estrategia válida en la inflamación crónica como la AR se basa en los resultados de los estudios clínicos de fase II, en los que el inhibidor de la p38α MAPK se administró solo o en combinación con metotrexato (MTX). Sorprendentemente, a excepción de unos pocos estudios in vitro, el potencial de la inhibición de p38α MAPK, cuando se combina con un segundo modo de acción, nunca se ha investigado sistemáticamente.
Este artículo informa del descubrimiento de CBS-3595, un inhibidor dual de p38α MAPK/PDE4, así como de los resultados de su evaluación en estudios preclínicos y de fase I para dilucidar este efecto antiinflamatorio potencialmente sinérgico de la inhibición dual de estas dos enzimas.