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A pesar de varias inconsistencias y sesgos metodológicos (1), la hipótesis de la dopamina (DH) sigue siendo un tema popular en la investigación de la esquizofrenia. En su versión actual III, la DH afirma que el estrés ambiental y el abuso de sustancias, en interacción con una susceptibilidad genética, conducen a la desregulación de la dopamina, y que el aumento de la concentración de dopamina presináptica estriatal causa psicosis (o propensión a la psicosis) a través de un proceso de saliencia aberrante a los estímulos externos (2). Recientemente, Jauhar y otros (3) examinaron el papel putativo de la capacidad de síntesis de la dopamina estriatal en pacientes con trastornos bipolares con episodio psicótico actual o previo, en comparación con pacientes con esquizofrenia de primer episodio y controles sanos. Aunque este estudio y otros similares (para una revisión, véase 2) pueden mostrar una asociación entre el sistema dopaminérgico y la psicosis, estos resultados no pueden proporcionar pruebas convincentes en apoyo de la DH debido a varias limitaciones metodológicas. En lo que sigue, describiremos estos sesgos utilizando a Jauhar et al. (3) como estudio de referencia. Sin embargo, los mismos problemas se aplican igualmente a otras investigaciones originales muy citadas sobre la DH (por ejemplo, 4, 5).

Impacto de la medicación antipsicótica previa

Jauhar et al. (3) incluyeron a personas que habían tomado antipsicóticos en algún momento antes de la exploración, y algunas que los estaban tomando en el momento de la exploración. Sólo algo más de la mitad de los pacientes con trastornos psicóticos no habían tomado antipsicóticos (10 de 22 en el grupo de bipolares y 11 de 16 en el grupo de esquizofrénicos), y los resultados de este grupo no se presentan por separado. En otro estudio influyente sobre el DH realizado por Howes et al. (4), sólo 3 de 7 pacientes (43%) con esquizofrenia eran naïve a los fármacos antipsicóticos antes de la obtención de imágenes, y en un estudio de McGowan et al. (5), los 16 pacientes con esquizofrenia incluidos en el estudio estaban medicados de forma aguda con antipsicóticos. Esto es problemático, porque los antipsicóticos tienen un profundo impacto en las vías dopaminérgicas. Es decir, los antipsicóticos pueden causar un cambio cerebral progresivo (6), y se han demostrado alteraciones neurobiológicas en animales (7) y en voluntarios sanos (8). Es probable que existan efectos de «arrastre», de modo que no se puede suponer que los pacientes que se describen como «libres de fármacos» pero que tienen una exposición previa tengan un funcionamiento dopaminérgico inalterado (1). En apoyo de esta noción, se ha demostrado sistemáticamente que el uso de fármacos psicotrópicos en general (9) y de fármacos antipsicóticos en particular (10) puede alterar persistentemente el funcionamiento neurobiológico. Por lo tanto, los efectos del tratamiento antipsicótico actual o anterior, y de otros fármacos psicotrópicos, no pueden ser fácilmente ignorados. Las características neurobiológicas atribuidas a la psicosis pueden ser inducidas por los fármacos. Un estudio longitudinal de Howes et al. (11) sobre la capacidad de síntesis de la dopamina estriatal en personas con riesgo de psicosis es uno de los pocos que incluyó sólo a participantes sin tratamiento antipsicótico y que encontró una asociación prospectiva entre la función dopaminérgica y la posterior aparición de la esquizofrenia. Sin embargo, como detallaremos a continuación, incluso en la investigación con participantes naïve a los antipsicóticos hay varias otras limitaciones que cuestionan la validez de los hallazgos reportados.

Confundido por el estrés ambiental y el abuso de sustancias

Los trastornos psicóticos están significativamente influenciados por la adversidad ambiental, es decir, el estrés tanto agudo como duradero, que a su vez puede tener un impacto en la neurobiología (12). Por ejemplo, hay pruebas de que la mala atención de los padres en los primeros años de vida y el estrés psicológico agudo alteran la liberación de dopamina mesolímbica en voluntarios sanos (13). El abuso de sustancias es otro factor de confusión, ya que es frecuente en pacientes psicóticos, se relaciona con la adversidad ambiental e interfiere con el sistema dopaminérgico (14). Por ejemplo, los traumas infantiles pueden aumentar las respuestas dopaminérgicas ventrales del estriado al consumo de anfetaminas (15). El lector atento notará que citamos los mismos trabajos como evidencia en contra de la DH a los que Howes y Kapur (2) se refieren como apoyo a la DH. Esto es así porque, según la versión III de la DH, el estrés ambiental y el abuso de sustancias aumentan la concentración de dopamina estriatal, lo que se supone que causa psicosis. Nosotros, igualmente, reconocemos que el abuso de sustancias y el estrés impactan, entre otros, en las vías dopaminérgicas, pero en contraste con Howes y Kapur (2) no estamos de acuerdo con que los niveles de dopamina estriatal causen psicosis (o propensión a la psicosis). Howes y Kapur (2) asumen que la disfunción de la dopamina es parte de la vía causal que conduce a la psicosis, pero es igualmente posible que la relación entre el abuso de sustancias/estrés y la dopamina, así como entre el abuso de sustancias/estrés y la psicosis, sean procesos independientes, y que la primera relación confunda el análisis de una asociación entre la función de la dopamina y la psicosis. Las anfetaminas, por ejemplo, no sólo afectan a la dopamina, sino a las catecolaminas en general y también a las vías serotoninérgicas (16), y la neurobiología del estrés implica muchos más mecanismos que la simple neurotransmisión dopaminérgica (17). La neuroinflamación y la señalización endocannabinoide pueden ser importantes sustratos de la asociación entre el estrés social y la psicosis (18). En consecuencia, a menos que tengamos en cuenta los diversos efectos neurobiológicos del abuso de sustancias y el estrés ambiental, no podemos saber si la concentración de dopamina estriatal está directa y causalmente implicada en la psicosis o es simplemente un correlato espurio.

Fallo de potencia y error de muestreo

El número de participantes con trastornos psicóticos y controles sanos en la investigación sobre la DH es muy pequeño. Las muestras de Jauhar et al. (3), que se encuentran entre las más grandes hasta la fecha, comprendían 22 pacientes con trastorno bipolar, 16 pacientes con esquizofrenia y 22 controles sanos. En comparación, Howes et al. (4) incluyeron 24 pacientes con síntomas prodrómicos, 7 pacientes con esquizofrenia y 12 controles sanos, McGowan et al. (5) inscribieron a 16 pacientes con esquizofrenia y 12 controles sanos, y Howes et al. (11) incluyeron 29 controles sanos, 9 personas en riesgo que desarrollaron psicosis y 15 personas en riesgo que no desarrollaron psicosis. Estos tamaños de grupo tan pequeños son un problema grave, porque la falta de potencia no sólo produce resultados falsos negativos, sino, lo que es más importante, también produce tamaños de efecto inflados y asociaciones falsas positivas (19). Supongamos, por ejemplo, que se quiere determinar la diferencia media en las puntuaciones de CI entre hombres y mujeres en una población determinada. En igualdad de condiciones, el estudio 1 incluye 10 hombres y 10 mujeres, mientras que el estudio 2 toma muestras de 100 de cada uno. Incluso sin pruebas, debería ser evidente que, debido al error de muestreo, la diferencia de sexo estimada en el estudio 1, más pequeño, en comparación con el estudio 2, es menos precisa y es más probable que sea una sobreestimación o subestimación de la verdadera diferencia, si es que hay alguna (para más detalles, véase (19)). Como es poco probable que se publique la diferencia de grupo subestimada y estadísticamente insignificante, es el efecto sobreestimado y estadísticamente significativo el que entra en la literatura científica. Esta forma de información selectiva también explica por qué hay demasiados estudios con poca potencia y resultados estadísticamente significativos en la literatura psiquiátrica sobre las anomalías del volumen cerebral (20). Estos sesgos rara vez se aprecian, si es que se aprecian, en la investigación neurobiológica, pero socavan gravemente la validez de los estudios de neuroimagen sobre la DH.

Comparadores inadecuados

Existe un sesgo potencial asociado a la comparación de grupos extremos, como los controles sanos, con los pacientes internos con esquizofrenia (21, 22). Los controles sanos son difícilmente comparables con las personas que han sido ingresadas en el hospital con psicosis aguda. Es probable que haya diferencias con respecto a la adversidad en la infancia, el estatus socioeconómico, el estilo de vida (es decir, la dieta, el ejercicio, el abuso de sustancias) y la salud física general, pero la investigación sobre la DH suele comparar los controles con los pacientes hospitalizados basándose únicamente en el sexo, la edad y el origen étnico. Una comparación más estricta consistiría en contrastar a los pacientes con esquizofrenia con pacientes igualmente angustiados pero no psicóticos, como, por ejemplo, los pacientes ingresados de forma aguda con trastorno de pánico o trastornos de la personalidad del grupo C. En contraste con los controles sanos, es probable que los pacientes con trastornos mentales no psicóticos con angustia aguda sean más comparables en cuanto a la historia personal de adversidad, las deficiencias psicosociales y los niveles actuales de excitación y estrés agudos.

Evidencia desconfirmante

Hay dos líneas de evidencia que cuestionan la DH. En primer lugar, según un meta-análisis exhaustivo de ensayos aleatorios, la medicación antipsicótica no previene el desarrollo de la esquizofrenia en personas con riesgo ultra alto de psicosis (23). Si el aumento de la concentración de dopamina estriatal fuera una causa necesaria, los fármacos antipsicóticos deberían prevenir la primera aparición de la psicosis manifiesta en las personas de riesgo. En segundo lugar, Howes y Kapur (2) afirman que si se encontrara un agente psicofarmacológico que no actuara sobre el sistema dopaminérgico y que tratara eficazmente los síntomas psicóticos, entonces la DH sería rechazada inmediatamente. Aunque no conocemos un fármaco que no influya en absoluto en la función dopaminérgica, el efecto de la clozapina sobre los receptores D2 es pequeño en comparación con los efectos de otros agentes antipsicóticos. En concreto, su afinidad de unión a D2 (expresada a través de la constante de disociación de inhibición Ki) es aproximadamente 75 veces menor que la risperidona y 100 veces menor que el haloperidol (24). Un análisis de la correlación entre la reducción de los síntomas y las propiedades de bloqueo de la dopamina D2 de diferentes antipsicóticos reveló que la clozapina es un valor atípico (25). Sin embargo, se considera que la clozapina es tan eficaz (26), si no más, que otros agentes antipsicóticos (27). Por lo tanto, parece que el mecanismo de acción de la clozapina es en gran medida independiente de sus efectos sobre el sistema dopaminérgico, y probablemente se deriva de sus efectos generalizados sobre otros sistemas neurotransmisores. Aunque estos hallazgos no desconfirman definitivamente la DH, sugieren que la función dopaminérgica no es una causa suficiente ni necesaria de la psicosis.

Conclusiones

Las pruebas experimentales de la DH realizadas habitualmente, como los estudios de captación de F-dopa, no son concluyentes debido a varias limitaciones. Se necesitan tamaños de muestra más grandes con participantes ingenuos a los antipsicóticos, un control adecuado de los posibles factores de confusión y comparadores estrictos para proporcionar una prueba convincente de la DH. Si es posible, los investigadores deberían medir la concentración de dopamina estriatal antes y después del inicio de la psicosis y controlar estadísticamente covariantes importantes como la actividad de la persona, la dieta y el consumo de sustancias, que tienen un impacto en varios sistemas neurobiológicos además de la dopamina. Los trabajos futuros también deberían examinar cómo el estrés, con sus complejos y multifactoriales mecanismos cerebrales, puede explicar tanto la concentración de dopamina estriatal como la experiencia de los síntomas psicóticos. Por último, las limitaciones señaladas en este artículo de opinión también se aplican a otros objetivos de la acción de los fármacos. El mero hecho de desplazar el foco de atención hacia otro neurotransmisor aislado, como por ejemplo la histamina, y analizar su acción ignorando por completo las interacciones entre los neuroquímicos, las complejas redes de señalización neurológica y los bucles de retroalimentación funcional, no hará avanzar suficientemente nuestro conocimiento de las múltiples vías neurobiológicas interrelacionadas que subyacen a la psicosis.

Contribuciones de los autores

Todos los autores enumerados, han hecho una contribución sustancial, directa e intelectual al trabajo, y lo han aprobado para su publicación.

Declaración de conflicto de intereses

JM es miembro y copresidente de la Red de Psiquiatría Crítica.

El otro autor declara que la investigación se llevó a cabo en ausencia de cualquier relación comercial o financiera que pudiera interpretarse como un potencial conflicto de intereses.

2. Howes OD, Kapur S. The dopamine hypothesis of schizophrenia: version III-the final common pathway. Schizophr Bull. (2009) 35:549-62. doi: 10.1093/schbul/sbp006

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