Discusión
Los aminoácidos, productos de la digestión de las proteínas endógenas y exógenas, se degradan por transaminación hepática y desaminación oxidativa para producir amoníaco, que luego se convierte en urea y se excreta por los riñones. Cualquier alteración de este ciclo de excreción de nitrógeno (fig. 2) tiene el potencial de causar hiperamonemia y el síndrome clínico de encefalopatía.
En primer lugar, el ciclo puede no ser capaz de manejar una carga normal de nitrógeno (por ejemplo, un defecto enzimático específico o un fallo de las células hepáticas que provoque una función hepática deficiente); en segundo lugar, aunque la función hepática sea normal, el exceso de nitrógeno (por ejemplo, por una hemorragia gastrointestinal o una derivación urinaria) puede sobresaturar la capacidad excretora del hígado; o en tercer lugar, la carga de nitrógeno puede eludir el hígado, entrando directamente en la circulación sistémica a través de una derivación portosistémica. La encefalopatía se observa con mayor frecuencia en pacientes con cirrosis hepática, en los que el problema se debe a una combinación de disminución de la capacidad debido al daño de las células hepáticas y a la derivación portosistémica del aumento de la carga de nitrógeno.12 Aunque la hiperamonemia está presente en la mayoría de los pacientes con encefalopatía hepática,3 no siempre es así y la neuropatofisiología subyacente sigue siendo objeto de investigación y debate.24-6 La producción de falsos transmisores, la activación de los receptores centrales (ácido γ-aminobutírico-benzodiazepina por ligandos endógenos, la alteración del metabolismo cerebral, la actividad alterada de la Na+/K+ ATPasa y la deficiencia de zinc con depósito de manganeso en los ganglios basales se han propuesto como posibles factores que contribuyen al desarrollo de la encefalopatía en los pacientes cirróticos.2
Las causas no hepáticas de la hiperamonemia pueden presentarse con un síndrome clínico idéntico (tabla 1). Aunque es poco frecuente, la causa subyacente puede ser reversible, y potencialmente curable, o puede estar indicada una terapia específica además de las medidas generales para reducir la hiperamonemia, por lo que un reconocimiento rápido puede salvar la vida.
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Causas de hiperamonemia no hepática
El primer caso tenía una anomalía vascular muy inusual que se comportaba de forma diferente a la trombosis clásica de la vena porta, tanto radiológica como clínicamente. En la angiografía mesentérica no se observó ningún flujo a través de la vena porta, sino que el contraste pasó a través de una vena mesentérica inferior muy agrandada para formar una gran derivación mesorrectal inferior con las venas rectales y la circulación sistémica; por lo tanto, a pesar de la función hepática normal, la importante carga de proteínas absorbida en el suministro de sangre mesentérica después de la hemorragia gastrointestinal, se derivó directamente a la circulación sistémica, a través de la vena cava inferior, lo que dio lugar a la hiperamonemia. La causa de esta anomalía vascular es objeto de especulación. La causa más común de la ausencia de la vena porta es la trombosis de la vena porta al nacer, secundaria a una infección.7 Normalmente, si no se ha producido la recanalización, esto da lugar a la formación de vasos colaterales en la región de la vena porta que no estaban presentes en este caso. La ausencia congénita de la vena porta8 o la pancreatitis congénita también pueden explicar algunos de los hallazgos radiológicos. La formación de una vena mesentérica inferior tan grande puede favorecer una malformación vascular primaria, aunque la presencia de otras anomalías congénitas podría esperarse si este fuera el caso.8 Esta situación es distinta de la derivación extrahepática que se produce, normalmente a través de múltiples vasos colaterales, en la enfermedad hepática crónica asociada a la hipertensión portal, o de las derivaciones portosistémicas iatrogénicas, aunque la hiperamoniemia resulta del mismo mecanismo de derivación hepática.
La hiperamoniemia que surge como complicación metabólica de la cirugía para crear una derivación urinaria está bien reconocida.9-11 El segmento más largo del intestino expuesto a la orina puede explicar por qué surge con más frecuencia después de la ureterosigmoidostomía que de los conductos ileales.12 El amoníaco se forma en el lumen colónico, a través de la degradación bacteriana de las grandes cantidades de compuestos nitrogenados excretados en la orina. La producción se ve favorecida por la presencia de bacilos Gram negativos productores de ureasa.1314 Como la derivación conserva su drenaje venoso, el amoníaco atraviesa la pared colónica y se absorbe en la circulación portal. En la mayoría de los pacientes, con una función hepática normal, el exceso de amoníaco se excreta por el metabolismo hepático, a través del ciclo de la urea (fig. 3). Sin embargo, puede producirse una hiperamonemia suficiente para provocar una encefalopatía, incluso en un paciente con una función hepática normal.15 Aumento de la producción de amoníaco, suficiente para sobresaturar las vías excretoras hepáticas -por ejemplo, tras la acción de bacterias que desdoblan la urea o el retraso del tránsito colónico-; difusión directa del amoníaco en la vena cava inferior sin pasar por el hígado (a través de las venas hemorroidales tras una derivación urinaria o de las venas ilíacas internas en el caso de una vejiga neurógena); y la disminución de la actividad metabólica en mujeres asintomáticas heterocigotas para la deficiencia de ornitina transcarbamilasa16 se han propuesto como posibles mecanismos para explicar esta observación en pacientes que se han sometido a procedimientos de desviación.
El ciclo de la urea: se muestran las enzimas que catalizan cada paso dentro de los compartimentos mitocondrial y citosólico.
Los errores innatos del metabolismo ponen de manifiesto el importante papel del ciclo de la urea (fig. 3) en la excreción de amoníaco.4 Debido a la interrupción de la síntesis de urea se produce una hiperamonemia, junto con una acumulación de otros intermediarios metabólicos, que depende del punto en el que se bloquee la vía bioquímica. La deficiencia de ornitina transcarbamilasa es el más común de estos trastornos hereditarios y se distingue por el alto nivel de ácido orótico en la orina, que se produce como consecuencia del desvío del fosfato de carbamoilo a través de la vía sintética de la pirimidina citosólica.4 La mayoría de los varones afectados se presentan en el período neonatal y la muerte no es infrecuente antes del año de edad. Sin embargo, hay varios informes sobre la deficiencia de ornitina transcarbamilasa que se presenta en niños mayores o en adultos, incluyendo pacientes masculinos homocigotos y femeninos heterocigotos.17-20 En este último grupo, las actividades de la enzima ornitina transcarbamilasa pueden variar ampliamente y los síntomas suelen aparecer durante periodos de estrés fisiológico, por ejemplo, en el parto, en el postoperatorio o durante enfermedades infecciosas. Los pacientes de edad avanzada tienen una mayor probabilidad de morir en el momento de la presentación, a menudo debido a retrasos en el diagnóstico.21 En la mayoría de los casos, la hiperamoniemia se presenta sin evidencia de disfunción hepática sustancial.41820
Las características clínicas de la hiperamoniemia son muy variables y a menudo episódicas. Los cambios sutiles de personalidad, la confusión, la irritabilidad, la ataxia o las alteraciones visuales pueden ser signos tempranos. Los vómitos, el letargo y la hiperventilación son características alternativas de presentación. El reconocimiento precoz suele ser difícil, por lo que los casos se presentan en una amplia gama de especialidades y pueden quedar sin diagnosticar. La hiperamoniemia no tratada puede provocar un aumento de la presión intracraneal, convulsiones, coma y, finalmente, la muerte. Debe prestarse especial atención a si ha habido episodios anteriores o antecedentes familiares de síntomas similares. El reconocimiento en la historia de los factores que pueden predisponer a la hiperamonemia (tabla 1) también puede ayudar al diagnóstico precoz.
Las investigaciones rutinarias no suelen ser útiles y la medición de los niveles de amoníaco en sangre es la clave del diagnóstico precoz. Aunque los valores superiores a 150 μmol/l suelen observarse en pacientes encefalopáticos, los niveles en sangre no siempre se correlacionan con el grado clínico de la encefalopatía. Por lo tanto, la interpretación del resultado debe tener en cuenta el estado clínico del paciente, así como los resultados de otras investigaciones, incluido un cribado metabólico completo si se sospecha un error hereditario del metabolismo. Las muestras venosas no hemolizadas y heparinizadas que se procesan rápidamente en el laboratorio ofrecen resultados óptimos que evitan las imprecisiones debidas al almacenamiento de la muestra. La mayoría de los laboratorios bioquímicos disponen de mediciones fiables utilizando un sistema de electrodos selectivos de iones específicos o un método enzimático automatizado.22 Los niveles de amoníaco en sangre pueden utilizarse posteriormente para controlar la respuesta al tratamiento una vez que se ha establecido el diagnóstico de hiperamonemia, y la mejora clínica suele ir en paralelo a la disminución de los niveles. Es útil investigar la función hepática subyacente o la alteración ácido-base asociada, por ejemplo, la alcalosis hiperclorémica en pacientes con desviaciones urinarias. Las características de la electroencefalografía pueden sugerir una encefalitis difusa o mostrar evidencia de actividad epileptiforme. La tomografía computarizada o la resonancia magnética del cerebro pueden revelar edema cerebral, aunque no es un hallazgo constante.911 La inflamación de los astrocitos, con altas concentraciones de glutamina en los astrocitos, demostrable en la hiperamonemia experimental, puede actuar osmóticamente para producir edema cerebral. También se han registrado concentraciones elevadas de glutamina en el LCR.4
Establecer la causa subyacente es vital para prevenir nuevos episodios y planificar procedimientos definitivos para revertir los factores causales. Dicha intervención es potencialmente curativa. Durante el diagnóstico, se emplean medidas generales para reducir la hiperamonemia, como en el tratamiento de la encefalopatía hepática. La restricción a corto plazo de las proteínas de la dieta, o la sustitución de fuentes de proteínas animales por vegetales y el uso de disacáridos no absorbibles, por ejemplo, la lactulosa y el lactilol (que actúan por su acción catártica osmótica) reducen la carga de nitrógeno dietético y endógeno de la luz intestinal.2 La descomposición proteica endógena puede suprimirse aún más mediante una ingesta elevada de carbohidratos por vía oral o utilizando dextrosa intravenosa del 10% al 20% con insulina, si es necesario, para controlar las concentraciones de glucosa en sangre. El tratamiento con antibióticos, por ejemplo, neomicina o metronidazol, puede ser especialmente eficaz cuando se sospecha de una infección por bacterias que desdoblan la urea. Es esencial un cuidado de apoyo adecuado, incluida la ventilación si se produce un coma, para dar tiempo a aclarar la fisiopatología subyacente. Para los pacientes con deficiencia de ornitina transcarbamilasa, el benzoato de sodio puede ser beneficioso. Administrado por vía oral o intravenosa, se excreta como su conjugado de glicina, el ácido hipúrico, aumentando la excreción de nitrógeno. El fenilacetato de sodio también puede ser eficaz.4 En los casos resistentes al tratamiento, la hemodiálisis ha tenido éxito.21 Se debe tener cuidado en el paciente hiperamonémico con convulsiones secundarias a una presión intracraneal elevada, ya que ciertos fármacos antiepilépticos, por ejemplo, el valproato de sodio, pueden empeorar la hiperamonemia y es mejor evitarlos.23
La identificación de una causa genética subyacente tiene importantes implicaciones. Cuando se ha identificado un caso de deficiencia de ornitina transcarbamilasa, el cribado permite detectar a los varones afectados y a las mujeres portadoras dentro del pedigrí familiar. El alopurinol provoca una excreción urinaria de ácido orótico y orotidina mayor de lo normal en las mujeres portadoras y constituye la base de una prueba bioquímica de heterocigosidad más barata y aceptable; sin embargo, puede no identificar a algunos portadores. También pueden utilizarse ensayos enzimáticos realizados en muestras de biopsia hepática, análisis de vinculación o búsquedas de mutaciones específicas en el gen de la ornitina transcarbamilasa en el cromosoma X.4 Una vez reconocidas, las formas de aparición tardía de las enfermedades del ciclo de la urea tienen un mejor pronóstico, en gran parte debido a la puesta en marcha de medidas preventivas y al reconocimiento más temprano de las exacerbaciones. El tratamiento de mantenimiento entre los episodios de encefalopatía implica la restricción de proteínas en la dieta, y rara vez la necesidad de benzoato de sodio.