Este capítulo abarca los antidepresivos que pertenecen a la clase de los inhibidores de la recaptación de serotonina (5-HT) y norepinefrina (NE). Es decir, se unen a los transportadores de 5-HT y NE con distintos niveles de potencia y relaciones de afinidad de unión. A diferencia de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (5-HT) (ISRS), la mayoría de estos antidepresivos tienen una curva de respuesta a la dosis ascendente en lugar de plana. El capítulo ofrece una breve revisión de la química, la farmacología, el metabolismo, la seguridad y los efectos adversos, el uso clínico y las indicaciones terapéuticas de cada antidepresivo. La venlafaxina, una feniletilamina, es un inhibidor de la captación de 5-HT relativamente débil y de NE más débil, con una diferencia de 30 veces en la unión de los dos transportadores. Por lo tanto, el fármaco tiene una clara progresión de dosis, con dosis bajas que se unen predominantemente al transportador de 5-HT y más unión del transportador de NE a medida que la dosis asciende. La venlafaxina se metaboliza en el metabolito activo O-desmetilvenlafaxina (ODV; desvenlafaxina) por el CYP2D6, por lo que está sujeta a una importante variación interindividual en los niveles sanguíneos y en la respuesta que depende de las variaciones en el metabolismo del CYP2D6. La vida media de la venlafaxina es corta, de unas 5 h, y el metabolito ODV es de 12 h. Tanto el compuesto original como el metabolito tienen una baja unión a las proteínas y ninguno de ellos inhibe las enzimas CYP. Por lo tanto, tanto la venlafaxina como la desvenlafaxina son opciones potenciales si las interacciones farmacológicas son una preocupación, aunque la venlafaxina puede estar sujeta a interacciones farmacológicas con los inhibidores del CYP2D6. A dosis bajas, el perfil de efectos adversos es similar al de un ISRS con náuseas, diarrea, fatiga o somnolencia y efectos secundarios sexuales, mientras que la venlafaxina a dosis más altas puede producir aumentos leves de la presión arterial, diaforesis, taquicardia, temblores y ansiedad. Una desventaja de la venlafaxina con respecto a los ISRS es el potencial de elevación de la presión arterial dependiente de la dosis, muy probablemente debido a la inhibición de la recaptación de NE causada por las dosis más altas; sin embargo, este efecto adverso se observa con poca frecuencia a dosis inferiores a 225 mg al día. La venlafaxina también tiene una serie de ventajas potenciales sobre los ISRS, incluyendo una curva de respuesta antidepresiva ascendente, con una posible mayor eficacia global a dosis más altas. La venlafaxina está aprobada para el trastorno de ansiedad generalizada, el trastorno de ansiedad social y el trastorno de pánico. La desvenlafaxina es el principal metabolito de la venlafaxina, y también es un inhibidor de la captación de 5-HT y NE de potencia relativamente baja. Al igual que la venlafaxina, tiene un perfil de interacción farmacológica favorable. Está sujeta al metabolismo del CYP3A4, por lo que es vulnerable a la inhibición o inducción enzimática. Sin embargo, la principal vía metabólica es la conjugación directa. Está aprobado en el estrecho rango de dosis de 50-100 mg al día. La duloxetina es un inhibidor más potente de la recaptación de 5-HT y NE, con un perfil de unión más equilibrado, de aproximadamente 10:1 para la unión al transportador de 5HT y NE. También es un inhibidor moderado del CYP2D6, por lo que será necesario reducir modestamente la dosis y realizar una cuidadosa supervisión cuando se prescriba duloxetina en combinación con fármacos que se metabolizan preferentemente por el CYP2D6. Los efectos secundarios más comunes identificados en los ensayos clínicos son náuseas, sequedad de boca, mareos, estreñimiento, insomnio, astenia e hipertensión, en consonancia con sus mecanismos de acción. Los ensayos clínicos realizados hasta la fecha han demostrado tasas de respuesta y remisión en pacientes con depresión mayor comparables a las de otros antidepresivos comercializados que se revisan en este libro. Además de la aprobación para el TDM, la duloxetina está aprobada para el dolor neuropático periférico diabético, la fibromialgia y el dolor musculoesquelético. El milnaciprán se comercializa como antidepresivo en algunos países, pero no en Estados Unidos. Está aprobado en EE.UU. y algunos otros países como tratamiento de la fibromialgia. Tiene pocas interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas con otros medicamentos. El milnaciprán tiene una vida media de unas 10 horas, por lo que debe administrarse dos veces al día. Se metaboliza por el CYP3A4, pero la principal vía de eliminación es la conjugación directa y la eliminación renal. Al igual que ocurre con otros fármacos de esta clase, la disuria es un efecto adverso frecuente, molesto y dependiente de la dosis (se produce hasta en el 7% de los pacientes). Se ha notificado que el milnaciprán a dosis altas provoca elevaciones de la presión arterial y del pulso. El levomilnaciprán es el enantiómero levógiro del milnaciprán, y es farmacológicamente muy similar al compuesto racémico, aunque los efectos secundarios pueden ser más leves dentro del rango de dosis aprobado. Al igual que otros inhibidores de la captación de NE, puede aumentar la presión arterial y el pulso, aunque parece hacerlo menos que otros medicamentos. Todos los medicamentos de la clase pueden causar el síndrome de la serotonina cuando se combinan con los IMAO.